05消化系统药物 药物化学山西医科大学课件.ppt

第五章消化系统药物DigestiveSystemAgents 根据临床治疗目的 消化系统药物可分为 抗溃疡药止吐药和催吐药促动力药肝胆疾病辅助治疗药物 第一节抗溃疡药 Anti ulcerAgents 发病原因 1 消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处 是由胃液的消化作用引起的胃粘膜损伤 2 发生溃疡的基本原因 胃酸分泌过多 胃粘膜抵抗力下降 或两者兼而有之 三联疗法 抗生素 制酸剂 粘膜保护剂 胃壁细胞分泌胃酸的过程 根据胃酸分泌机制 1 抗胆碱能药2 H2 受体拮抗剂 3 抗胃泌素药4 质子泵抑制剂 5 中和过量胃酸的抗酸药 H2 受体拮抗剂一 药物发展 法莫替丁 尼扎替丁 雷尼替丁 呋喃类 噻唑类 H2 受体拮抗剂 咪唑类 第一代 呋喃类 第二代 噻唑类 第三代 西咪替丁 雷尼替丁 法莫替丁尼扎替丁 二 构效关系 123 碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环 中间为易绕曲的四原子链 平面的 脒脲基团 三 代表药物 西咪替丁Cimetidine 第一个上市的H2 受体拮抗剂 一问世很快就成为治疗溃疡病的首选药物 性质 1 呈弱碱性 稀矿酸中溶解 2 氰基在盐酸中水解生成胍 3 Cu2 结合生成兰灰色沉淀 4 经灼热 放出HS气体 使醋酸铅试纸显黑色 副作用 与雌激素受体有亲和作用 长期应用男子乳腺发育 阳痿 女性溢乳 同时与其它药物合用时影响其它药物的代谢 合成 雷尼替丁Ranitidine 结构特点 呋喃环代替了咪唑环 第二个上市的H2 受体拮抗剂 优点 1 高效 速效 长效 2 副作用小 无抗雄性激素作用 理化性质 本品经灼热 产生硫化氢气体 能使湿润的醋酸铅试纸显黑色 H K ATP酶分布胃壁细胞表层 具有排出氢离子 氯离子 重吸收钾离子的作用 表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸 这种作用是不断循环进行 因此H K ATP酶又称为质子泵 质子泵仅分布在胃壁细胞 在这一点与H2受体不相同 质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H K ATP酶 与兴奋胃酸分泌的类型 途径无关 可以治疗各种原因引起的消化性溃疡 并且作用最强 选择性高 副作用小 质子泵抑制剂 一 药物发展 二 代表药物 奥美拉唑Omeprazole 结构特点 苯并咪唑吡啶环亚磺酰基 S有旋光性 理化性质 1 弱碱性2 弱酸性3 水溶液不稳定 对强酸不稳定 作用机制 奥美拉唑 H 螺环中间体 次磺酸 次磺酰胺 HS E 次磺酰胺 S S E 螺环中间体 次磺酸 次磺酰胺 S S E 螺环中间体 次磺酸 次磺酰胺 次磺酰胺 S S E 螺环中间体 次磺酸 HS E 次磺酰胺 次磺酰胺 S S E 螺环中间体 次磺酸 H HS E 次磺酰胺 次磺酰胺 S S E 螺环中间体 次磺酸 结构改造 Why 可逆的质子泵抑制剂的研发 SCH32651 SK F96067 已发现一些化合物与H K ATP酶上的钾离子高亲和性部位作用 而抑制酶的活性 由于该类化合物与酶的结合不同Omeprazole类的二硫键结合 对酸的抑制作用可逆 称为可逆的质子泵抑制剂 第二节止吐药 antiemetic 抗组胺受体止吐药抗乙酰胆碱受体止吐药抗多巴胺受体止吐药5 HT3受体拮抗剂 副作用较大 一 药物发展 止吐药 昂丹司琼 代表药物 命名结构特点 3 位手性碳 合成路线 合成路线 Mannich反应 氨甲基化反应 具有活泼H的化合物与甲醛及氨 伯胺 仲胺进行缩合 活泼H被氨甲基取代的反应 叫Mannich反应 生成的反应产物称为Mannich碱 Mannich反应在有机合成中的用途 1 合成氨甲基化产物 2 Mannich碱可作为中间体 合成用一般方法难合成的化合物 1 消除反应 烯酮 Mannich碱不稳定 加热后易脱胺生成烯酮 2 消除加成反应 碳上导入其它结构 烯酮与活泼亚甲基化合物进行Michael加成 3 氢解反应 比原有反应物多一个碳的产物 4 置换反应 可被强的亲核试剂置换 其它止吐药 盐酸地芬尼多 命名 1 合成 合成 格氏反应 1 格氏试剂 有机卤代烃与金属Mg在无水乙醚中可生成有机镁化合物 3 格氏反应机理 2 格氏反应 指格氏试剂与醛 酮 酯等的加成反应 格氏反应的应用 1 甲醛 伯醇 2 醛或甲酸酯 仲醇 3 酮或酯 叔醇 马来酸硫乙拉嗪 第三节促动力药 prokinetics 早期 甲氧氯普胺 多巴胺D2受体拮抗剂 多潘立酮 外周多巴胺D2受体拮抗剂 发展 比利类 如西沙比利 甲氧氯普胺 1 2 4 5 1 命名 性质 1 显色反应 2 重氮化偶合反应 代表药物 多潘立酮 又名吗丁啉 1 对胃肠道多巴胺D2选择性高 2 极性较大 不能通过血脑屏障 无锥体外系副反应 缺点 产生一些像女性泌乳 男性乳房发育 哮喘发作等 但停止服药后 副作用消失 优点 总结 组胺