多中心临床试验的研究者培训.doc

多中心临床试验的研究者培训戴国华,张伯礼,郭治昕,商洪才,张俊华,赵敏,张军平(1 天津中医药大学,天津300193; 2 天津天士力研究院,天津300402)关键词 多中心临床试验;研究者培训;M ISPS2TCM项目中图分类号 R95文献标识码C 文章编号1003-3734(2007)11-082504研究者培训是多中心临床试验实施过程中质量控制的重要环节,合格的研究者是保证临床试验质量的关键 1 。上市药品的大样本多中心临床试验与新药临床试验不同,研究者培训由课题领导小组统一负责,由于协作单位多、观察周期长、方法学要求高、主要评价终点事件的发生情况,方案实施起来难度较大,而且协作单位并非都是国家批准的药品临床试验研究基地,因此必须采取有针对性的措施,进行有效的研究者培训,保证多中心临床试验遵循GCP和试验方案的要求实施。近年来,我们参加了数十项新药临床试验,以及芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防的临床试验研究(M ISPS2TCM)项目,积累了一些经验。M ISPS2TCM项目是天津中医药大学张伯礼院士负责的国家“十五”攻关后续项目( 2004BA716B01) ,涉及12 个省市75家协作医院中的近500名心血管病专家,课题组制定了详细的培训方案,奔赴全国各地召开培训会议30多场,确保了病例入组观察工作的顺利开展。本文以M ISPS2TCM项目为例,论述多中心临床试验的研究者培训,包括研究者资格与条件、培训计划、第1次培训、第2次培训以及提高研究者培训质量的措施等,供同道们参考。研究者资格与条件研究者是实施临床试验并对临床试验质量及受试者安全和权益的直接负责者。研究者必须经过资格审查,具有临床试验的专业特长、资格和能力 2 。M ISPS2TCM项目协作单位的主要研究人员包括临床试验分中心负责人,协作医院负责人,研究者以及药物管理员。根据M ISPS2TCM项目组织实施细则,实行分级管理制,各临床试验分中心协助天津的临床试验中心管理所辖省市的协作医院,协作医院负责本单位的试验管理工作。临床试验分中心负责人应为三级甲等医院负责科研工作的行政领导,或者是本地区拥有较高学术造诣的心血管专家。协作医院负责人为医院心血管临床专业科室负责人,负责指导研究者和药物管理员正确实施临床试验。研究者应具有副主任医师以上职称,或具有硕士、博士学位,具有较丰富的心血管临床经验和一定的临床试验经历,有足够的时间在规定的期限内正确实施和完成试验。药物管理员由协作医院负责人指定,专门负责研究用药的管理工作,并提供符合药品存放条件的临时药房。培训计划课题临床试验中心负责人和主要研究者制定培训计划、培训方案,报课题领导小组批准后组织实施。培训者必须具有比较丰富的临床试验经验,并通过GCP等相关技术领域的培训,严格按照临床试验方案及其实施的规定,确保培训进度和培训质量。应针对课题临床试验的任务要求和研究者队伍的实际情况, 制定切实有效的培训计划。M ISPS2TCM项目的培训工作包括两个阶段:第1次培训是课题研究骨干临床科研素质的培训,以提高对M I2SPS2TCM项目研究背景、目的意义的认识,为第2次培训奠定基础;第2次培训是现场培训,奔赴各省市的协作医院,针对具体的试验任务,让各位研究者掌握如何在临床上开展病例的入组观察工作,并应保证在较短的时期内(约3个月)完成对全部研究者的培训任务。每个阶段的培训均制定了详细的培训材料和精美的培训课件,人手一份。培训采取讲座与讨论相结合的方式,重视解答研究者提出的问题。根据培训结束时的考核成绩和实施过程中质量检查结果,对培训效果进行评估,遇到问题及时解决。第X次培训参加M ISPS2TCM项目第1次培训的研究骨干, 包括全国11个临床试验分中心的负责人、75家协作医院的负责人、主要研究者、试验药物管理员,以及临床试验中心、数据管理中心、质量监测委员会的工作人员等。培训内容主要是以下两个方面。3. 1 多中心临床试验相关技术培训由来自心血管临床医学、医学统计学、循证医学、GCP等领域的权威专家,包括翁维良教授、姚晨教授、李幼平教授、王保和教授等,分别就大型临床试验的质量控制、临床试验的统计学设计及数据管理、临床研究证据评价、GCP在中医临床试验的运用等内容做了精彩的报告。3. 2 M ISPS2TCM 项目启动培训首先由项目首席科学家张伯礼院士介绍了该项目的研究背景、目的意义,然后课题组主要研究者详细讲解了M ISPS2TCM项目方案设计及其组织实施办法,使研究骨干对项目的研究目的、研究方法等内容有初步的了解。培训报告后展开了热烈的讨论,研究骨干就各自的疑问进行了询问,涉及临床病例纳入/排除标准,合并用药,患者依从性,以及课题经费划拨等问题。张伯礼院士逐一解答,并强调课题立项的重大意义及实施过程中可能遇到的困难,号召全体参加人员以科学认真的态度投入到这项研究工作中去。第X次培训根据M ISPS2TCM项目培训计划的安排,课题组人员先后奔赴全国12个省市,对75家协作医院的研究者进行现场培训,让各位研究者掌握如何在临床上开展病例的入组观察研究工作,即病例的纳入/排除标准是什么,如何获取研究药物,以及病例报告表(CRF)的填写、传真事宜等。第2 次培训是顺利开展试验观察工作,保证研究质量的关键环节。4. 1 培训资料事先运送到各个协作医院的文件资料包括:实施方案、研究者手册、知情同意书、CRF、患者用药发病情况月报表、研究用药发放/回收记录表、患者手册、临床研究语音应答系统(CR IVRS)使用说明书和CRIVRS用户代码表。每位研究者1套。同时给每个协作医院配送传真机1台。培训时需携带M ISPS2TCM项目研究者培训考核试卷、研究者授权签名表、研究者声明、培训会议记录表等。4. 2 培训内容临床试验分中心负责召集所属省市协作医院的研究者,落实培训时间和培训地点。培训内容主要包括以下4个方面。4. 2. 1 临床试验方案设计培训重点包括中医辨证标准、受试者纳入/排除标准,研究用药、合并用药/禁用药物,观察指标、观察周期和时点三个方面。4. 2. 2 报表记录培训患者用药发病情况月报表和CRF记录培训必须记载真实、可靠的原始数据,要求做到及时、完整、准确、可读。强调心绞痛、中医症状记分表和西雅图心绞痛量表必须在准确掌握记分标准的基础上,现场及时填写。发生终点事件后,严格按照终点事件的判定标准填写,并提供相关证明。如实记录试验过程中的合并用药以及不良事件发生情况。4. 2. 3 CRIVRS操作培训使用试用号码进行现场操作训练,掌握系统的接入、登录、受试者筛选、随机化、指定药物以及改变受试者状态等操作,交代有关的操作注意事项。4. 2. 4 资料传真培训要求研究者在各个观察时点将填写好的临床资料及时传真到天津的临床试验中心和北京的数据管理中心。4. 3 培训考核培训结束时就有关的试验方案、操作规程等内容进行书面考核。凡考卷答案有错误者,培训者应重新讲解,研究者当场修改。考核合格后,临床试验中心授权其参加该项目的临床试验,被授权者签署“研究者授权签名表”。此外,因故未参加第2次培训的,需补培训并考核合格才能被授权参加研究。对于病例报告表先由研究者的助手(如研究生)完成,研究者进行审核并签字的,研究者的助手必须参加培训并获得授权。提高研究者培训质量的措施试验质量取决于方案设计的科学性和对方案的依从性。因此,研究者培训的重点应该是如何采取措施提高对方案的依从性,包括研究者的依从性和受试者的依从性。5. 1 提高研究者对方案的依从性5. 1. 1 培训会议前,选择符合入选条件的研究者选择符合入选条件的研究者,是开始研究者培训的基础和前提。要求参加试验的研究者必须具有较高的科研素质和对完成试验观察任务认真负责的态度,否则难以达到预期的培训效果,将会直接影响到试验研究的进度和质量。5. 1. 2 培训会议时,阐明试验流程中的重点环节5. 1. 2. 1 受试者选择入选/排除标准中需要明确3点: 符合急性心肌梗死诊断28 d后,至2年内的患者。因为急性心肌梗死后终点事件的发生主要在前2年内,约占70% ,否则M ISPS2TCM方案的样本数不是4 000例,可能需要上万例。 年龄65岁。这主要是从临床长期用药的安全性考虑的,且有资料表明我国冠心病的发病年龄45 60 岁约占70%。 排除心脏介入治疗及CABG术后的患者。考虑到心脏介入、搭桥术对冠心病事件的影响较大,且指南中建议介入、搭桥术后的患者需服用阿司匹林。为确认入组病例是2年内的陈旧性心肌梗死患者,需要附有相关证明,如原始病例、心电图、心肌酶谱、肌钙蛋白检查单,以备临床监查。此外,对于中医气虚血瘀证的辨证标准,因舌象、脉象问题对西医院的研究者有困难,不作要求,便于项目工作的开展和质量控制。5. 1. 2. 2 治疗用药研究用药的发放/回收每月1次,填写研究用药发放/回收记录表。当患者因特殊情况未能把全部药物服用完时,也应按时随访,回收未服用的药物,否则将影响下一步观察工作的正常进行。提醒注意禁用药物清单,包括与芪参益气滴丸同类的中成药和抗血小板制剂。合并用药由研究者根据患者的病情、参考指南、合理应用,但是需要记录所用药物的原因、名称、剂量和服用时间。这样,既符合伦理学要求,又为客观科学地评价研究用药的疗效提供原始资料。5. 1. 2. 3 终点事件终点事件数是M ISPS2TCM项目的主要观察指标。因此,应严格按照“研究者手册”关于终点事件判定标准,发生临床事件后认真填写终点事件记录表,并粘贴事件证明。强调只有发生再梗死、血运重建( PC I和CABG) 、脑卒中(脑出血和重症脑梗死) 、死亡事件时,作为合格病例结束试验研究。5. 1. 2. 4 明确试验任务要求各协作医院在第2次培训后6个月内完成病例入组工作,失访病例应低于20%。随访每月1 次,门诊随访为主,必要时电话随访或家庭访视,填写患者用药发病情况月报表和研究用药发放/回收记录表。疗效评价点7个,包括入组时和用药后第1, 3, 6, 9, 12, 18个月或发生不良事件时,填写CRF,及时传真至临床试验中心和数据管理中心。研究者培训考核合格后,通过签署“研究者声明”的方式,承诺试验将遵循伦理委员会批准的临床试验方案,承诺将接受临床试验中心和分中心对临床试验的监查。5. 1. 3 培训会议后,通过全国免费800电话和临床监查进行再培训M ISPS2TCM项目给每个协作医院配置开通了全国免费800电话,全国各地的研究者可以与课题组人员,就试验病例入组观察过程中遇到的问题进行及时沟通,为试验工作的顺利开展发挥了非常重要的作用,对解决中心随机化系统使用过程中遇到的操作问题尤为重要。全国免费800电话再培训的方式是提高研究者依从性的重要措施。临床监查员可以针对各协作医院开展试验的进度和质量,对研究者进行再培训,包括介绍方案、系统操作示范、纠正资料填写错误、回答疑问等。利用临床监查的机会进行研究者再培训,是进一步提高研究者依从性的重要措施。5. 2 提高受试者依从性的措施5. 2. 1 签署知情同意书根据“药物临床试验质量管理规范”规定,一定要签署知情同意书,强调此前要有一次重要的谈话。其内容包括: 进一步了解患者的病史,看一看是否符合研究要求。向患者介绍知情同意书,使患者完全自愿地参加。了解患者的其他情况,如文化背景、家庭情况等。通过与患者的谈话,提高入选的成功率,并使入选的患者具有较强的依从性,能很好地配合完成研究,减少脱失率。5. 2. 2 发放宣传手册“患者须知”M ISPS2TCM项目印制了宣传手册“患者须知”,入组患者每人1本。从科普文的角度,介绍了冠心病二级预防知识,试验研究的目的、方法,研究药物的组成功效,参加试验的益处与风险等。受试者能够有时间充分地了解试验研究的有关问题,对进一步提高受试者的依从性非常必要。5. 2. 3 加强技术指导研究者应指导受试者合理用药,正确报告任何不良事件。给受试者交待清楚项目观察过程中禁止服用的药物,介绍应用降压、降糖、降脂等有关西药时的注意事项,指导患者如实填写患者用药发病情况月报表。明确不良事件的概念,即在临床研究观察期间受试者出现的任何不利医疗事件,无论与试验药物是否有因果关系,均判定为不良事件。如有不良事件发生应如实报告。5. 2. 4 重视宣传教育目前,受试者的依从性很大程度上依赖于研究者的宣传教育工作,是提高受试试者依从性不可忽视的环节。入组、随访时,有足够的时间给患者耐心地介绍病情及应该采取的治疗预防措施,说明课题研究用药的情况,以及参加临