确认与验证(新).ppt

确认与验证岳勇 确认与验证 的主要内容 确认与验证的管理原则确认与验证的实施确认与验证的验证状态的持续保持确认与验证文件的管理 确认与验证的定义 确认 证明厂房 设施 设备和检验仪器能正确运行并可达到预期结果的一系列活动 验证 证明任何操作规程 或方法 检验方法 生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动 验证与确认的关系 验证和确认本质上是相同的概念确认通常用于厂房 设施 设备和检验仪器验证则用于操作规程 或方法 生产工艺或系统在此意义上 确认是验证的一部分 2010 04 4 验证与再验证 验证与再验证再验证 一项生产工艺 一个系统或设备经过验证并在使用了一个阶段以后 旨在证实其验证状态没有发生变化而进行的验证活动 验证是包括再验证 再验证是验证工作的延续 2010 04 5 工艺验证与工艺优选 工艺验证 也称为过程验证 证明工艺在预期参数范围内运行时 能有效地 重复地生产出符合预定质量标准和质量属性的产品的有文件记录的一系列活动 是以工艺的可靠性和重现性为目标 是对工艺优选条件的确认 工艺优选 工艺开发的一个阶段 对工艺条件的优化过程 工艺优选是工艺验证的基础或前提 不应拖到工艺验证阶段 2010 04 6 最差条件与挑战性试验 最差条件 在SOP范围内 由工艺参数的上 下限和相关因素组成的一个或一系列条件 与理想条件相比时 最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大 但这类最差条件不一定必然导致产品或工艺的不合格 在正常运行时可能发生 挑战性试验 确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件 如一个设备 一个设施在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验 挑战性试验也称苛刻条件试验 如加干热灭菌程序验证过程中 在侍灭菌的玻璃瓶中 人为地加入一定量的内毒素 按设定的程序灭菌 然后检查内毒素的残留量 以检查灭菌程序能否确实达到了设定的要求 2010 04 7 第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作 以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制 确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定 2010 04 8 2010 04 9 通过风险评估的方法 一方面监管部门可以将有限的资源集中管理真正关键的项目 另一方面 制药企业也节约了运行成本 风险评估实际上对于监管机构和企业而言 是一个双赢的工具 需要执行风险评估的人员对产品 工艺 设备等有充分的认识和经验 2010 04 10 风险管理将监管部门和企业联系了起来 风险管理成为了监管部门和企业的共同语言 体现了我们这个行业的最大特点和根本原则 就是一切都要以患者的利益为出发点 不管是企业还是监管部门 所有工作都应该围绕着患者的利益开展 企业要从降低患者用药风险的角度进行质量管理 监管部门也要从降低患者风险的角度对其进行监控和现场检查 风险管理加强了患者 企业和监管部门之间的联系 2010 04 11 建立风险评估系统 执行风险评估 找出关键的项目 设备 工艺参数 建立验证主计划 VMP 完善VMP的附件 验证项目清单 列明了确认 验证的项目 以及时间安排 2010 04 12 所谓找出验证的范围 就是通过风险评估 确定关键的设备 工艺 所谓验证的程度 即风险程度不同的项目 所需的关注程度不同 从而采取的验证手段也不同 2010 04 13 如果没有进行风险评估就开展确认 验证工作 会导致两个问题 1 无法向监管机构证明所有关键的项目都被确认 验证涵盖 2 无法提供制定确认 验证方案 检查项目 标准 的依据 2010 04 14 用风险管理工具对工艺进行评估 评估出工艺中的一些关键点 关键步骤 关键物料 关键工艺参数 关键控制点 关键设备 针对关键点需要制定控制策略 我们验证就需要针对这些关键点进行验证 另外还要注意风险评估评估的都是因素 对于关键因素的控制范围则需要进行进一步关键性分析从而确定需要验证的点 2010 04 15 2010 04 16 以纯化水系统为例 简单阐述新系统工程项目各个阶段的质量风险控制点 URS UserRequirementsSpecifications用户需求标准 阶段 通常新购或改造一个水系统 需要由使用方提出URS URS为整个系统设计 施工 调试及最终验收提供技术依据 供货商将利用此文件来设计和制造 用户将此文件作为验收的依据之一 该阶段的风险控制点如下 风险 笼统的URS条款 比如提出需满足GMP FDA要求 对于系统的设计 验证都没有任何指导意义 风险控制方案 URS 用户需求标准 应提出具体的 可度量的 可以实现的 有时限要求的标准 水系统不应超设计负荷进行生产 2010 04 17 招标及采购阶段风险1 成本与质量的矛盾 制定预算时未充分考虑质量标准要求 或一味地追求过高要求配置而忽略了成本 风险控制方案 在项目预算阶段准备URS 用户需求标准 确定适当的质量标准 项目预算在此基础上制定 风险2 制水机及其分配系统供应商水平 技术水平及验证水平不高 造成系统质量差 验证及项目管理混乱 风险控制方案 在合同签署前进行供货商审计工作 充分考察供货商的技术背景 有无知名案例 必要时建议做现场审计 对供货商的设计能力 加工制造能力验证水平以及项目管理能力做充分地考察 可以保证整个后续的项目顺利进行 2010 04 18 设计及设计确认阶段DQ设计的风险控制点包括 原水水质及使用点水质要求 设计应基于当地原水水质进行 而我国各地水质差异很大 适用于一个地区的成功方案 在其他区域可能并不适合 以及使用点水量 使用频率 使用点数量 水温及水压要求 充分考虑峰值用水量 比如CIP用水 工艺用水 以进行系统能力 分配泵及管道的设计计算 尽量采用在线TOC和电导 实时监测系统运行情况 以降低产品污染风险 若选用巴氏消毒 应充分考虑RO膜 EDI的耐热性 工艺管道的选取上 要充分考虑膜片的耐热性及耐腐蚀性 充分考虑工艺及CIP过程中化学试剂 尤其是强酸强碱的影响 设计确认DQ阶段需要供应商提供图纸 组件清单 设计说明 平面布局图等设计文件 来作为对URS符合性的确认 2010 04 19 总体要求 制药用水的生产 储存 分配系统的设计 安装 试运行 验证 维护 应能保证其能够可靠地生产出具有适当质量的水 水系统不应超设计负荷进行生产 水系统的生产 储存 分配方式应能防止超出允许范围的微生物 化学和物理 如灰尘 污染 在安装 试车 验证和计划外维护 变更后 水系统应经过质量保证部门批准才能使用 但是如果是按预先批准的计划进行预防性维护后 可不经批准即能使用 应定期监测原水和产水质量 监控水的制备 储存 分配系统的性能 监测结果和所采取的措施应于记录并保存到规定时间 2010 04 20 选择水纯化设备 储存和分配系统应考虑的因素 应定期检测饮用水质量 如果饮用水质量发生了变化 则对饮用水是否可以直接用作制药用水 或以其为原料水的后续处理阶段应经过审核 审核结果应书面成文 如果饮用水是从内部的原水处理系统获得的 比如采用井水等 应有文件描述水处理步骤以及系统构造 只有经过审核 并经QA部门批准 才能对水系统或相关作业做出变更 应控制碳床 过滤器 水软化器等微生物污染 发生了微生物污染就会迅速形成生物膜 扩散到整个系统 建议使用反冲 化学或热消毒以及频繁再生等技术控制污染 2010 04 21 纯化水的生产考虑因素 原水质量及其季节变化情况 所要求的水质标准 所要求的处理步骤 能源的消耗问题 性能的优化 包括处理单元的效率和收率 取样点的设置 各处理单元应有适当的仪表测量pH 电导率 总有机碳 压力 温度 流速等 考虑微生物控制 保证水处理设备中的水始终处于流动状态 在循环回路中使用紫外消毒 使用化学消毒 如臭氧 2010 04 22 注射用水的生产 产水设备的最佳规格选择 以避免过于频繁的开停机 储罐要求 容量要求 在水处理设备发生故障或因系统消毒不能产水时 可以提供短期的储备容量 在确定这种储备容量时 应考虑能足够提供完成一批产品 某一工作周期或其他合理的需求 污染控制 储罐顶部空间是个危险区域 水分配回路的设计应确保储罐的顶部空间能够有效地被水流浸湿 可使用喷淋球等装置 第一百三十九条企业的厂房 设施 设备和检验仪器应当经过确认 应当采用经过验证的生产工艺 操作规程和检验方法进行生产 操作和检验 并保持持续的验证状态 2010 04 23 验证状态保持的主要手段有 预防性维护保养 设备 校验 设备 变更控制 偏差处理 质量保证 生产过程控制 物料采购 生产管理 质量控制 产品年度回顾 质量保证 再验证管理 质量保证 验证管理 2010 04 24 第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录 并能以文件和记录证明达到以下预定的目标 第一百四十五条企业应当制定验证总计划 以文件形式说明确认与验证工作的关键信息 第一百四十七条应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案 并经审核 批准 确认或验证方案应当明确职责 第一百四十八条确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施 并有记录 确认或验证工作完成后 应当写出报告 并经审核 批准 确认或验证的结果和结论 包括评价和建议 应当有记录并存档 以上条款是针对验证组织及职责 验证文件的管理提出要求 2010 04 25 验证组织及职责 对于制药企业来讲 验证是一项经常性的工作且对验证人员的专业知识有很高的要求 所以建议成立专管部门并且由专人进行管理 生产管理负责人和质量管理负责人都有确保完成验证或确认工作的职责 2010 04 26 2010 04 27 对于一个全新的制药企业或车间 或者一个大型的技术改造项目 则有大量的验证工作需在较短时间内完成 那么就需要成立一个临时的验证组织机构 2010 04 28 2010 04 29 验证的职能机构的职责 通常验证部门的职责包括但不限于 验证管理和操作规程的制订和修订 变更控制的审核 验证计划 验证方案的制订和监督实施 参加企业新建和改建项目的验证以及新产品生产工艺的验证 企业验证总计划的制订 修订和执行情况的监督 2010 04 30 验证文件的管理 由于验证文件是重要的GMP文件 所有的验证文件必须按照企业文件的管理规程进行管理 第一百六十二条有要求 2010 04 31 验证文件包括 验证总计划 VMP 验证方案验证记录验证报告标准操作规程 SOPs 2010 04 32 验证总计划 validationMasterPlan VMP 又称验证规划 是项目工程整个验证计划的概述 是指导企业进行验证的纲领性文件 是为公司的整个验证工作的实施提供政策 导向以及公司生产 设施 系统和质量计划的总体情况 阐述企业应进行验证的各个系统 验证所遵循的规范 各系统验证应达到的目标 即验证合格标准和实施计划 2010 04 33 2010 04 34 企业的最高领导层和质量管理负责人需要批准验证总计划 质量管理负责人的批准以确保文件的内容必须符合法规和企业的要求 最高领导层即各个职能部门和企业的负责人的批准以确保能够提供足够资源进行验证 而且该文件必须定期更新以反映该企业最新的验证状况 验证总计划 VMP 的目的 保证验证方法的一致性和合理性界定工艺 设备 使其处于受控状态是制定验证程序 方案及报告的基础为验证的有效实施提供保证作为相关人员的培训工具 2010 04 35 验证总计划至少包括以下信息 验证必须遵循的指导方针与指南 详细说明验证活动中相关部门的职责 概述企业所有的验证活动 项目进度计划 2010 04 36 验证总计划 VMP 所包含的内容 1 批准页和目录介绍和目的设施和工艺描述人员 计划和时间表验证委员会成员职责工艺控制因素需验证的设备 仪器 工艺和系统 合格标准文件 如验证方案和报告标准操作规程 SOPs 培训及其要求 使各个项目的验证执行人员可以清楚的知道验证的方法和接受标准 2010 04 37 验证总计划 VMP 所包含的内容 2 分析方法的验证 计算机系统验证 下次验证的间隔周期 时间 新工艺的周期验证 意外事件 不利因素 例如 动力停止 计算机的损坏和修复 过滤器的完整性检验失败等 关键可接受的标准 确保系统布局方法的文件 例如 培训记录 原数据的保留记录 校验记录 验证方案 验证报告等相关的SOPs列表计划和日程验证的场地验证总计划 2010 04 38 验证方案 应该能够清楚地描述出验证程序 至少应该包括 重要的背景信息 验证目的 负责人员 SOP的描述 设备 包括验证前后的校验 相关产品和工艺的标准 验证类型和频次 应该清楚地确定需要验证的工艺和 或参数验证方案应在审核并得到批准后实施 2010 04 39 验证报告 应反映验证方案的要素内容至少包括 简介 概述验证总结的内容和目的 系统描述 对所验证的系统进行简要描述 包括其组成 功能以及在线的仪器仪表等情况 相关的验证文件 将相关的验证计划 验证方案 验证报告列一索引 以便必要时进行追溯调查 人员及职责 说明参加验证的人员及各自的职责 特别是外部资源的使用情况 验证的实施情况 预计要进行哪些试验 实际实施情况如何 验证合格的标准 可能的情况下标准应用数据表示 如系法定标准 药典标准或规范的通用标准 如洁净区的级别 应注明标准的出处 以便复核 验证实施的结果 各种验证试验的主要结果 偏差及措施 阐述验证实施过程中所发现的偏差情况以及所采取的措施 验证的结论 明确说明被验证的子系统是否通过验证并能否交付使用 2010 04 40 2010 04 41 第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录 并能以文件和记录证明达到以下预定的目标 一 设计确认应当证明厂房 设施 设备的设计符合预定用途和本规范要求 二 安装确认应当证明厂房 设施 设备的建造和安装符合设计标准 三 运行确认应当证明厂房 设施 设备的运行符合设计标准 四 性能确认应当证明厂房 设施 设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准 五 工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品 42 制作 制造 工作测试FAT 安装确认IQ 运行确认OQSAT 设计验证DQ 性能确认PQ 维修 维护 报废 系统启用 工艺 方法学验证 技术设计开发 系统要求 质量风险分析 用户需求 GXP法规 验证计划 验证发起 变更控制 验证生命周期 确认 确认分四个阶段 一设计确认 DQ 一安装确认 IQ 一运行确认 OQ 一性能确认 PQ 2010 04 43 确认 确认应在生产工艺验证实施前完成 确认的过程应有逻辑性 系统性 应起始于厂房 设备 公用设施和设备的设计阶段 根据设备 公用设施或系统的功能和操作 可能仅要求安装确认 IQ 和运行确认 OQ 因为设备 公用设施或系统的正确运行足以证明其性能 设备 公用设施和系统随后应按照常规计划进行维护 监控和校准 主要设备以及关键公用设施和系统需要进行IQ OQ和PQ确认期间 应准备操作 维护和校验的所有SOP 应对操作人员进行培训并保存培训记录 2010 04 44 设计确认 应提供文件证据证明符合设计标准 2010 04 45 安装确认 应提供文件证据证明安装已完成且结果符合要求 在安装确认过程中 应核对采购标准 图纸 手册 备件清单 供应商详情 控制和测量装置应经校验 2010 04 46 运行确认 应提供书面证据证明公用设施 系统或设备以及所有的部件能按运行标准操作 应设计测试以证明在整个正常运行范围内及其运行条件的上下限 包括最差条件 时都能正常运行 应测试运行控制 报警 开关 显示以及其他运行要素 应完整阐述根据统计学方法而进行的测量 2010 04 47 性能确认 应提供文件证据证明公用设施 系统或设备以及所有的部件在常规使用中能持续一致地符合性能标准 应收集覆盖适当时间段的测试结果以证明一致性 2010 04 48 2010 04 49 厂房HVAC的确认 应以风险分析为基础 确认HVAC系统 HVAC确认的基本概念有以下内容 1 该系统的确认应在验证总计划中进行描述 总体要求 空气净化系统 HVAC 在保护产品 人员和环境方面起着重要作用 对所有的HVAC安装的构件 子系统 或参数应确定关键参数和非关键参数 典型的HVAC系统应确认的参数至少有 房间温湿度 送风量和回风量 房间压差 换气次数 气流形态 粒子数 自净率 单向流速度 HEPA过滤器穿透试验 2 确定试验的类型及范围 以及需要遵循的试验步骤和方案 2010 04 50 3 确认的4个阶段 DQ 设计确认 IQ 安装确认 OQ 运行确认 PQ 性能确认 PQ 为保证设备或系统能长期按规定的标准和参数能始终如一的运行并有重复性的文件证据 OQ 为保证设备或系统能在期望的整个预定范围内运行的文件证据 4 HVAC系统的安装组件 子系统和控制的关键和非关键参数 应通过风险分析确定 5 可能影响药品质量的任何参数或有直接影响部件的参数 均是关键参数 6 关键参数都应进行确认 应客观现实的区分关键参数和非关键参数 避免验证过程变得复杂 如 生产对湿度敏感的药品时 产品直接暴露的房间的湿度就是关键参数 所以 湿度传感器及湿度监测系统就应进行确认 房间的洁净级别是关键参数 因此 房间的换气次数及高效过滤器应作为关键参数进行确认 而产生气流的风机等就是非关键参数 可以不必进行确认 2010 04 51 7 非关键系统和组件 应按照工程管理规范进行审核 不必进行确认 8 如需对直接影响HVAC系统 其组件和控制进行变更时 应遵循变更控制规程 9 设计阶段应详细说明可接受标准及限度 10 应规定设计条件 正常运行范围 可运行范围 警戒和纠偏限度 11 在系统运行确认期间 所有参数应在设计条件的范围内 但在正常运行时 参数可能超出正常运行范围 但应至少保持在可运行范围以内 即超出警戒线 在纠偏限以内 12 很窄的湿度范围与很宽泛的温度范围是不能相匹配的 因为温度变化会自动的导致相对湿度有很大变化 2010 04 52 13 根据风险评估 HVAC系统需要确认的参数一般有 温度 相对湿度 所有散流器的送风总量 回风或排风量 房间气压 压差 房间换气次数 单向流速度 隔离污染系统的风速 高效过滤器的检漏试验 房间微粒水平 房间自净速率 浮游菌及表面微生物水平 除尘操作等 14 应定期进行再确认 15 发生了影响系统性能的变更时 应进行再确认 16 任何一系统的停机都应进行评估 以考虑是否是否因为停机的影响 对相关区域进行再确认 17 参与确认的人员应进行培训 2010 04 53 水系统的典型验证方案包括下列步骤 1 确定质量标准及运行参数 2 确定适用于从现有水源生产所需质量水的生产系统及其辅助系统 3 确定设备 控制和监测技术 4 制定安装确认 IQ 包括仪器设备的校验 来证实图纸正确描述了水系统的竣工结构 而且在必要的时候 要有特定的检验来证实安装符合设计要求 包括内容 文件确认 系统流程图和系统布局图的检查 系统组件结构的检查 仪器仪表校准的检查 材料和表面抛光的检查 死角和排放能力的确认 管道脱脂钝化 公用设施的确认 控制系统硬件组件 软件配置的检查确认 人员的确认 2010 04 54 5 制定运行确认 OQ 包括测试和检查以证实设备 系统警戒装置以及控制器运行可靠 而且制定了合适的警戒和行动限值 包括内容 验证仪器校准的确认 人机界面的确认 运行的确认 报警和联锁检查 生产参数的确认 用水高峰流量的确认 系统消毒 灭菌的确认 人员的确认运行确认 OQ 的重点目标 系统是否在都允许的范围内适当运行 停机报警功能是否正常 出现故障后 这个系统是否自动进入安全模式 这个系统是否能正确记录故障情况 这个系统是否能在故障后重新动作最差状况停电 供水异常 突发故障等等 2010 04 55 6 制定预期的性能确认 PQ 以确定关键过程参数运行范围的适用性 证明系统在一定期间的重现性 在这一验证阶段 要证实主要质量和运行参数的警戒和行动限值 7 要增补持续验证方案 也称作连续验证周期 包括水系统变更的机制以及建立和实施有计划的预防性维修保养 包括仪器设备的再校验 此外 持续验证包括重大过程参数的监测方法及改正措施计划 8 制定水系统运行性能和再验证的定期审查 9 完成记录及步骤1 8的文件编写 2010 04 56 2010 04 57 制药用水系统的验证1 总体要求所有水系统都应按计划进行维护 验证和监控 验证至少有三个阶段 第一阶段调查阶段 第二阶段短期控制阶段 第三阶段长期控制阶段 在随后的第三阶段 通常运行一年 目标是证明系统能长期受控 可减少取样频次 如由每天取样改为每周取样 水质手册 应规定需进行的验证和再验证要求 2 水系统的启动和试运行有计划 规定明确 成功的且有良好文件记录的试运行是水系统验证成功的一个基本的先决条件 试运行应包括起步工作 系统设置 控制 调整管路和记录所有的系统性能参数 如果为了使用的目的而试运行 或在验证工作期间参照试运行数据 则试运行工作的质量和相关数据以及文件记录必须同样符合验证计划的要求 2010 04 58 3 制药用水系统 纯化水 PW 注射用水 WFI 系统都是有直接影响的 质量关键系统 都应进行确认 应遵循设计确认DQ 安装确认IQ 运行确认OQ 性能确认 PQ 的验证惯例 对应该用于制药用水 WPU 系统以证明其性能一致性和可靠性的特定的性能确认方法 应使用三阶段方法达到证明长期运行仍可靠耐用的目标 第一阶段 通过2 4周的测试周期密切监控系统 在此期间 系统应连续运行而无故障或性能偏差 测试上应包括 计10项内容 2010 04 59 按制定的计划进行化学和微生物检验 对原水的进水进行取样确认其质量 每天对净化过程中每个步骤后的出水取样 对每个使用点和其他规定的取样点每天取样 逐步拟定出适当的运行范围 逐步拟定出运行 清洁 消毒和维护规定并定稿 证明能制备并输出质量和数量都符合要求的生产用水 使用并优化运行 维护 消毒和故障处理的标准操作规程 SOP 核实暂定的报警和纠偏标准 逐步拟定出并优化检验不合格的处理规程 第二阶段 在第一阶段成功完成后 所有优化的SOP开始执行 再通过2 4周的测试周期进一步进行密切监控 取样计划通常与第一阶段相同 在此期间制备的水可用于生产 方法还应 证明在既定范围能持续一致地运行 证明当系统按照SOP运行时能始终制备并传输出质量和数量都符合要求的水 2010 04 60 第三阶段 第二阶段成功完成后 该阶段通常要运行一年 在此阶段制备的水可用于生产 此阶段有以下目标和特征 证明长期可靠的性能 保证已对季节变化进行评估 取样位置 取样频次和测试应根据前两个阶段得到证明的既定规程减少到正常的常规模式 完成确认三阶段后 应对系统进行评估 评估后使用与第三阶段相似的频率对系统进行检测 应使用在线监测对系统进行监控 监控流量 压力 温度 电导率 总有机碳 以及离线检测样品如物理 化学 微生物特性的方式 离线样品应在与实际用水基本一致的位置和时间取样 2010 04 61 2010 04 62 第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前 应当验证其常规生产的适用性 生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下 应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品 强调前验证的发起的时机 采用新的产品处方 采用新生产工艺 并提出工艺验证的目标 生产的适用性 目的为了扭转验证工作与实际生产脱节的现状 工艺验证方法 一 前验证指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证适用于正常使用前的新设备 新工艺在产品研发中 应确定可能影响成品质量的关键因素或参数 这些因素的关键程度应尽可能通过最差条件的挑战来确定 前验证方案应包括 工艺说明 验证说明 使用厂房设备情况 需监控的变量 所取样品情况 何时何处取 取样数量 产品性能特点及检测方法 接受标准 人员职责 记录和评估结果 包括统计分析的方法详情 验证生产的批次数应足以反映正常的参数变动并确定其趋势 为评价提供足够的数据 2010 04 63 验证结果应在报告中记录 报告至少包括 工艺说明 关键步骤详情 中控和最终检验结果的详细汇总 包括不合格数据 如无原始数据 应注明数据出处 方案规定内容以外的工作或任何对方案的偏差 有正式记录及解释 结果与期望值的比较 验证小组对验证工作接受或拒绝的正式决定 2010 04 64 2010 04 65 根据所得结果 对常规生产监控和中间控制的范围作出结论并提出建议 结论和建议内容应在常规使用的批生产 批包装记录和SOP中体现出来 检验和监控的频次应有具体规定 超出限度时所采取的措施应有具体规定 2010 04 66 二 同步验证指在工艺常规运行的同时进行的验证 如当一个产品的浓度与前一个已验证产品不同时 当片形不同时或当对工艺非常了解时 一般为前三批产品 为连续的三个全批量风险大 比较少用用于同步验证的厂房设备必须先前进行过验证 三 回顾性验证 基于对积累的数据的分析对于现有的设备 工艺的验证 建立在对丰富的历史数据的统计分析基础上使用 一般是审核连续的10 30批产品数据来进行评估 常用于非无菌生产工艺 无菌工艺不使用 2010 04 67 工艺验证通常应在药品上市前完成 前验证 尽可能优先采用前验证 在例外情况下 如无法进行前验证时 则有必要在日常生产中进行工艺验证 即同步验证 回顾性验证 2010 04 68 可用于回顾验证的数据留样检测数据批生产记录和批包装记录工艺控制图维修保养工作日志人员变更记录工艺能力研究 如 CpK 成品检测数据 包括趋势 产品稳定性数据只适于完善的工艺 如最近对产品组成 设备 操作程序进行改变 回顾性验证就不适用了 工艺验证是指为保证某一特定工艺能持续一致地生产出符合预定标准和质量特性的产品并有文件和记录证据的相关活动 工艺验证应证明一个生产工艺按规定的工艺参数能持续生产出符合预定用途和注册要求的产品 质量管理部门负责贯彻GMP的要求以确保生产工艺被验证且维护在验证状态 生产管理部门负责完成工艺验证并且维护生产工艺在验证状态 药品监督管理部门有权力和责任来检查和评估生产厂家所实施的工艺验证 2010 04 69 一 工艺设计是药品的质量 安全性和有效性的基础 二 仅仅对工艺过程和成品进行监控或检测 质量不能得到充分的保证 三 对每一步的生产工艺进行控制 以确保产品符合所有设计特性与质量属性 包括质量标准 以上三点在整个工艺生命周期中有效的验证对确保产品质量至关重要 2010 04 70 工艺验证所需的文件1 验证总计划验证总计划是公司关于工艺验证的观念 验证的目的和方法的文件 工艺验证总计划应该确定验证范围 明确项目 路径图 描述设施及工艺 列出设备及公用系统并对其现有验证状态加以描述 分配职责及评估需要的时间和资源 2 工艺验证方案一个规定了生产条件 控制 检测及预期结果的书面方案对于工艺验证是必不可少的 须在验证前批准的该验证方案应至少包括下列内容 2010 04 71 1 充分详细描述工艺验证如何进行 使用什么设备和物料 谁负责执行 回顾 批准和记录 2 根据研发报告或注册资料确定药品每片和每批的处方量 各成分的功能 物料及其编码 参考的原料 辅料和包装材料质量标准和检验规程 3 参考的生产规程包括其版本号 全部工艺包括过程控制的总流程图 工艺使用的仪器 设备 控制仪器和辅助器具 如过滤器等 及其编号的列表 4 验证所需药品连续批的批号及其批量 如可能验证批使用不同批次的原料 包括模拟的工艺中断 5 为了提供充足的验证数据显示工艺的连续性 在质量风险分析中确定的影响产品质量的关键工艺参数的目标值和操作范围及其各自的过程控制检验 特定的验证检验和放行检验须一一列出 2010 04 72 6 取样 充分的数据点 样品 证明工艺是自始至终包括潜在的中断是在完全控制下 取样频率一般要比正常生产高 取样规程应科学合理 可参考相关标准操作规程和质量风险分析报告 所有样品须有明确的编码 7 参考的产品 工艺特定的分析方法和相关过程控制的检验 项目参考的特定方法及记录和评估检验结果及其统计分析的标准操作规程 8 验证时间表及适用的验证总计划 如果没有在相关标准操作规程和工作描述中规定 则须确定执行验证活动如回顾和批准结果的责任人 9 设备和药品及其源于质量风险分析的特定接受标准 一般生产标准和项目特定要求 10 任何需要的辅助研究如中间体存放时间 容器盖完整验证 运输验证等 或注明参考的文件 2010 04 73 3 工艺验证报告工艺验证报告记录了完成的验证活动 包括所有的发现和结论特别是验证的状态的确定 至少包括下列内容 1 验证的目的和参考的验证方案 2 完成的活动包括其结论和验证状态 3 所有偏差 方案偏差 工艺偏差和超限结果OOS 的简单描述 评估 纠正 预防措施和结论 任何偏差及分析中超限结果OOS都需要有文字的调查 包括其对工艺和产品质量影响的探讨及结论 实验室中的偏差 和实验室错误相关的超限结果OOS 须根据相关标准操作规程调查 4 使用的原辅料及其批号 5 使用的或验证方案涉及的仪器 设备和控制仪表 2010 04 74 6 验证方案要求的所有中间控制 最终检验和附加检验的原始数据结果详细汇总 结果须和确定的接收标准或验证方案规定的标准比较 7 任何在验证方案中描述的附加研究结果 8 验证研究的接受或不接受决定及其原因 9 超过接受限度所采取的行动 任何需要的纠正或跟踪行动 10 基于验证批的经验 提出正常生产的监测及过程控制的范围和频率及其限度的建议 2010 04 75 第一百四十二条当影响产品质量的主要因素 如原辅料 与药品直接接触的包装材料 生产设备 生产环境 或厂房 生产工艺 检验方法等发生变更时 应当进行确认或验证 必要时 还应当经药品监督管理部门批准 第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为 首次确认或验证后 应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证 关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证 确保其能够达到预期结果 再验证的分类 应将再验证看做变更控制规程的一部分强制性再验证 法规要求的 改变性再验证 发生变更时的 改变 性再验证 再验证的范围取决于变更的性质和重要程度 定期再验证 每隔一段时间进行的 定期 再验证 包括进行规律性工艺模拟研究 环境监测 消毒规程 设备清洁和灭菌 设备例行维护和再确认 如 蒸汽灭菌柜 空气净化系统等 产品过滤器 容器 呼吸器等进行有规律的完整性测试 是评估工艺经过一段时间或由于设备磨损可能逐渐出现的变化 水系统的验证是持续性的验证 2010 04 77 影响验证状态的变更包括 要在验证计划中进行规定以下变更需再验证 起始物料的变更 包括物理性质 如密度 粘度 或可能影响工艺或产品的粒径分布等 起始物料生产商的变更 将生产转移到不同的场所 包括厂房的变更和影响工艺的安装等 生产工艺的变更 如混合时间 温度的改变 内包装材料的变更 如用塑料等材质替代玻璃 设备变更 如增加自动检测系统 安装新设备 机器或装置有较大的改动以及故障等 生产区和配套支持系统的变更 如区域重新布局 或采用新的水处理方法等 出现不良的质量趋势 基于新知识而出现的新情况 如新技术 改变配套支持系统 2010 04 78 2010 04 79 注意 在对变更及其对工艺验证的影响没有全面了解和考虑前 采用已变更的工艺生产的产品不能放行销售 2010 04 80 涉及相似设备替换的设备变更一般不需要工艺再验证 例如 安装一个新的离心泵以替换旧的离心泵 但必须确保它们在各个方面均满足原有部件的标准和功能 安装后对其操作方面的功能进行确认 2010 04 81 再验证方案 再验证方案强调验证目的 接受标准 测试方法及结果评估再验证不是简单重复首次验证的过程 必须考虑自上次验证以来 设备 工艺 系统的使用情况 维修情况 偏差情况 变更情况等再决定验证方案再验证方案必须考虑现行法规对验证的要求 2010 04 82 工艺再验证是为了证实一个产品的生产工艺在使用一个阶段以后 其 验证状态 没有发生漂移而进行的验证 由于关键设备和工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用 因此 即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证 2010 04 83 以下4种情况需考虑再验证 1 生产工艺改变2 连续性地出现生产批产品不合格 并无法找到发生偏差的根本原因3 连续性地出现中间体 成品或稳定性检验结果呈现不良趋势 并无法找到根本原因4 连续性地出现生产偏差 并无法找到根本原因 2010 04 84 某企业 再验证管理规程 中规定 工艺再验证周期一般为3年进行一次 该企业于2006年11月3日至2007年1月30日某品种进行了连续三批的生产工艺再验证 之后几年的生产批次较少 如2009年度仅生产了20090201 20091101两个批次的产品 2010年度未生产 工艺再验证周期应结合产品实际生产情况来制定 对于年生产批次较少的品种 由于没有大量累积的数据进行产品的年度质量回顾分析 企业应在长时间停产后再次进行生产前 完成产品的工艺再验证 对产品生产过程中可能出现的风险进行有效的评估 并确保产品工艺参数稳定 工艺过程可控之后 方能投入生产 2010 04 85 某企业某品种工艺再验证于2010年3月5日至2010年5月26日进行 验证批次为1批 批号为100501 企业在进行工艺再验证时 应至少进行连续3批的验证才具有统计学意义 连续是为了说明随机性和可操作性 主要是证明工艺的重复和可靠 连续三批指的是在一定时间内连续生产出来的样品 在同等条件下验证参数的可靠性和重现性 因此 为保证验证结果的可靠性 企业应成功完成至少连续3批产品的工艺再验证 2020 3 16 86 可编辑 2010 04 87 企业应综合考虑产品的处方和工艺特性 物料供应商 厂房设备 人员变更等因素制定合理的再验证周期 某企业 验证管理规程 中规定 产品工艺再验证周期为 工艺稳定的品种2 3年进行再验证 常年不生产品种在生产之前进行再验证 某品种2006年批准至今仅在2010年生产一批 批号为20100217 企业在未进行任何验证活动证明产品生产工艺及相关质量控制有效的前提下 2010年仍生产了一批产品 企业生产的该批产品即便检验结果合格 但由于过程控制未能得到有效评估 产品仍旧存在不符合质量要求的风险 再验证的方法 2010 04 88 回顾性验证同步验证同步验证的方法 应结合对历史数据的回顾 采用风险评估的方法 如使用过程失效模式和影响分析 过程流程图 过程关键性分析等工具 来确定再验证的频次和范围 工艺验证的检查要点 2010 04 89 在工艺验证中应对关键工艺参数进行监测并以正式记录形式存放在验证文件中 查三批产品 有代表性 验证的完整记录 看工艺运行是否稳定 抽查工艺规程 看工艺变更时 有无变更的验证依据和记录 验证过程是否有偏差 偏差是否直接影响验证结果 偏差是否进行过调查 处理 是否根据偏差情况进行变更非最终灭菌的无菌产品的验证是否包含如下内容 是否进行了无菌模拟分装试验 A级洁净区是否进行了动态监测 验证过程是否无菌操作区内操作人员进行了监测 除菌过滤前对药液是否进行微生物污染水平的监控 除菌过滤器使用前后是否进行了完整性检测 工艺验证的检查要点 2010 04 90 最终灭菌的无菌产品的验证是否包含如下内容 A级环境是否进行了动态监测 是否对灭菌前的产品进行微生物污染水平监控 容器密封性 大容量注射剂产品 是否进行了微生物挑战试验 除菌过滤器使用前后是否进行了完整性检测下列情况是否进行的再验证 关键物料的物理特性的改变 如 密度 粘度 粒度等 关键物料供应商的改变 设备更换公用辅助系统的更换 如工艺用水系统的更新 日常操作偏差超出范围 生产场地的变更 生产工艺的变更 辅料变更 内包装材料的变更 关键设备的变更 第一百四十三条清洁方法应当经过验证 证实其清洁的效果 以有效防止污染和交叉污染 清洁验证应当综合考虑设备使用情况 所使用的清洁剂和消毒剂 取样方法和位置以及相应的取样回收率 残留物的性质和限度 残留物检验方法的灵敏度等因素 明确了对清洁验证的要求 详细规定了清洁验证的要点和技术要求 是条款第八十四条的基础 是防止污染和交叉污染的手段 清洁与其它的关键工艺一样应当加以验证 2010 04 92 强调了为确认清洁规程的效力 应进行清洁验证 并且应根据所涉及的物料 合理的确认产品残留 清洁剂和微生物污染的限度标准 这个限度标准应该是可以达到的 能够被证实的 强调了应使用经验证的 检出灵敏度高的检验方法来检测残留或污染物 每种分析方法或仪器的检测灵敏度应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物 通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证 某些场合下 还应考虑不直接接触产品的部分 2010 04 93 强调应验证设备使用与清洁的间隔时间 以及已清洁设备可保留的时间 并通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方法 94 要求 建立书面标准操作程序 SOP 其中必须详细规定设备各部件的清洗过程 建立书面的清洗方法验证通则要求 清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人 批准验证工作的负责人 验证标准 合格标准 再验证的时间 对各生产系统或各设备部件进行清洗验证之前 应制定专一特定的书面验证计划 其中应规定取样规程 分析方法 包括分析方法的灵敏度 按验证计划进行验证工作 记录验证结果 做出最终的验证报告 报告应由有关管理人员批准 并说明该清洗方法是否有效 2010 04 95 清洗验证是生产工艺验证的一个组成部分 尤其对设备的清洁是防止交叉污染的手段 生产过程中的污染通常反映以下情况 1 细菌 霉菌 酵母菌等微生物 2 在生产工艺过程中产生的气体 蒸汽 粉尘等 3 原材料 中间体 成品等夹带的杂质 4 环境 机器设备 工具上残余物以及操作人员衣服上所沾着的物质 主要是后面3种 例 在固体制剂生产中 由于存在粉尘飞扬和固体残留物 所以在更换品种时极易造成微量污染 主要污染来自设备清洗不彻底 在其他液体制剂中的生产设备清洗亦指从设备表面去除可见及不可见物质的过程 这些包括活性成分及其衍生物 辅料 清洗剂 微生物 润滑剂 环境污染物 冲洗水中残留的异物及设备运行过程中释放出的异物 2010 04 96 设备清洗验证实际上是指采用化学试验等手段来证明设备按规定的清洗程序清洗后 设备上残留的污染物数量符合规定的限度标准要求 清除了生产产品受前批产品遗留物及清洗过程中所带来的交叉污染 从而确保物料的质量符合质量标准要求 给患者提供安全 有效的药品 因此清洗验证首先必须对直接接触药品的生产设备和容器制定切实有效的清洁程序 或SOP 并按其程序进行验证 2010 04 97 设备产品接触矩阵表 设备产品接触矩阵表 矩阵表制订要求 2010 04 98 系列分组方法 制订产品清单并根据以下因素分组 产品类型 溶液与混悬液 油基 醇基与水基 不同生产区生产的产品 清洗规程相似性 制订清洗规程清单并寻找其相似性 洗涤剂 溶剂相同 参数相同 设备使用 制订产品清单及每种产品所使用的设备的清单 2010 04 99 将以下几个方面与矩阵表中的信息组合制订出最差情况选择程序 最低药理或治疗水平评估 日服用剂量 批量 毒性等级评估 最难清洗的成分 成分可溶性分析 设备因素 考虑设备类型 构造及物料接触的内表面积 结果可能选择出几个组合作为 最差情况 2010 04 100 清洁规程的要点 系统拆卸的方法或要求清洗消毒的时机使用的清洁剂 浓度 溶液量 水质量清洗的时间 温度和频次 流速 是否为湍流 压力 CIP 消毒剂的浓度 消毒方法 消毒剂用量装配的要求或说明是否明确干燥的方式和参数清洗消毒检查的可接受标准 包括目检的要求保持设备及系统清洁完好状态贮存的方法 如倒置 放在层流罩下 在线灭菌 规定存放时间清洁工具的清洁 存放要求 2010 04 101 检查发现企业制定的清洁标准操作程序可操作性不强 导致清洗效果不一致 例如 未对热水温度 喷枪的流速或压力 超声波的频率等主要参数做出规定 规范要求保证操作的可重现性即一致性 2010 04 102 选择毒性最强 最难溶 最粘稠 颜色深 气味强产品进行验证 如果一台设备用于3个不同产品 已做过清洁验证 此时又有1个新产品 是否要做清洁验证 视情况而定 取决于第4个产品的特性 应考虑是否符合上述条件等 如果不是最差条件 则可以不做 确定验收限度 2010 04 103 多用途设施 共用设备 计算每种污染物的最大残留量 最大允许残留量 MACO 设定限度时应将残留量与取样方法相联系 药效或最大剂量 总体有机碳 测定限度 LOD 化验方法 2010 04 104 将可接受最大残留量与取样方法相联系 擦拭样 最大允许残留量除以共用产品接触表面面积 淋洗样 最大允许残留量除以淋洗体积 如果淋洗仅接触到总体产品接触表面的一部分 则最大允许残留量应采用相应的比例 2010 04 105 确定验收限度 关注后续批次 考虑共用设备的所有产品 考虑批量大小 小批量为最差情况 考虑剂量大小 大剂量为最差情况 安全因素 确定后续批次中残留物的最大允许残留量 2010 04 106 如 辅酶Q10片与替普瑞酮有共线生产 且采用相同清洁方法 水 清洁剂 是否合适 另外要考虑不同供应商的原料可能会有不同的物理性质和杂质情况 因此在设计清洗程序时 要考虑到这些差异 2010 04 107 辅酶Q10与替普瑞酮性状不同 辅酶Q10在水中不溶 2010 04 108 在对一清洗程序进行评估时 要考虑 在何时开始对设备或系统进行清洗 表面清洗 VisuallyClean 指的是什么 是否需要对设备进行手工擦洗 用溶剂洗了之后 还要进行手工擦洗 其目的在于什么 人工清洗程序在批与批之间和产品与产品之间是如何变化的 最适合的溶剂或清洁剂是什么 对于同一设备 生产了不同的产品是否需要不同的清洗程序 清洗过程需进行几次才可以确保设备的每个零件都得到了充分的清洗 清洗SOP的制定 制定SOP是清洁验证的先决条件参照设备的说明书制定详细的规程 规定每一台设备的清洁程序 保证每个操作人员都能以可重现的 有效的方式对其清洗 并获得相同的清洁效果 可重现的方式是很重要的 为了证明方法是经过验证的 成功的 至少要对清洁程序进行三次连续的应用 2010 04 109 2010 04 110 对于验证过的清洗过程 应检查程序的细节 特殊性及必备文件的数量 执行不同清洗步骤或程序所必需的文件数量 取决清洗过程的复杂性 操作者的能力和培训程度 分析方法 应确定用来测定残留或污染的分析方法的专属性和灵敏性 分析技术的进展 使得生产和清洁过程的残留物能在很低的水平检测出来 但如果污染或残留物的水平不能检出 这并不意味着清洁后没有残留污染 只说明样品中污染水平比分析方式的灵敏度或检测限低 2010 04 111 常用仪器方法 色谱分析 HPLC对于残留物或污染物水平的检测 每个分析方法的检测限度都应该是灵敏的 GC 气相 高效薄层色谱 HPTLC 是非常灵敏和有效的 TLC 薄层 就不够灵敏的 pH 对氢离子非常敏感 用于清洁程序中的酸和碱的追踪 电导率 对所有离子敏感 当TOC pH和电导率联合使用时 在清洁验证分析方法中被证明是非常有效的 UV 紫外 光谱 有适度的特异性 不需要定量检测 2010 04 1