DMH对开门干热灭菌烘箱方案.docx

江苏恒瑞医药股份有限公司 JIANGSU HENGRUI MEDICINE CO., LTD.Page 8 of 30DMH对开门灭菌烘箱设备性能再确认方案Performance Requalification Protocol of DMH Double Door Sterilizing Oven 江苏恒瑞医药股份有限公司JIANGSU HENGRUI MEDICINE CO., LTD.确认方案审批起草部门姓名/职位签名/日期609李文华/设备工程师QC李烨/ QCQA魏宁/QA审核部门姓名/职位签名/日期609冯永富/设备主任609孙斯/主任QC王广会/主任QC胡景伟/主任批准部门姓名/职位签名/日期QA梁荣兴/主任公司王洪森/原料药总监变更记载文件名称文件编号修订号变更内容变更日期百级净化对开门灭菌烘箱验证方案V-F-P 59109D设备再确认 本次确认概述本次确认为该设备上次确认即将满一年周期的再确认，主要确认内容如下：1. 设备性能再确认（PQ） ：序号项目1空载热分布2满载热穿透3细菌内毒素挑战试验目录1.确认目的：62.确认范围：63.确认类型：64.确认计划时间：65.验证小组的组成及职责：65.1验证领导小组：65.2验证实施小组：65.3相关SOP：75.4其他参考资料：76.概述：87.性能确认（PQ）：97.1目的：97.2风险因素、风险的后果、风险的控制及分析如下：97.3温度验证仪热电偶的前校正：107.4确认测试前准备：137.5空载热分布测试：147.6满载热穿透测试：207.7热电偶的后检查：257.8灭活细菌内毒素方案：37.9PQ偏差情况：37.10PQ评价：38.认总评价：299.再确认周期：291. 确认目的：通过一系列地检查和测试，以书面形式确认本设备的空载运行和性能达到GMP要求，并适合我公司的生产要求。2. 确认范围：此确认方案适用于对南京鑫长江生产的DMH对开门灭菌烘箱的确认。3. 确认类型：设备的再确认。4. 确认计划时间： 计划于2013年2月20日至2012年3月20日对本设备进行确认。5. 验证小组的组成及职责：5.1 性能确认领导小组：职位部门人员姓名职责主任委员公司王洪森负责性能确认方案和报告的批准委员QA梁荣兴负责性能确认方案和报告的批准QC王广会负责性能确认方案和报告的审核 609冯永富负责性能确认方案和报告的审核 609孙斯负责性能确认方案和报告的审核 5.2 确认实施小组：部门姓名日期职责609李文华性能确认方案和报告的起草，实施确认人609冯永富确认人QA魏宁性能确认方案和报告的起草验证部程连喜数据的采集QC李烨现场实施和实验室全过程609钟艳设备操作5.3 相关SOP：序号文件号文件名称1PO-59 202工器具灭菌岗位操作规程2E-P 59 206XG1.GWA-1.0B脉动真空蒸汽灭菌器标准操作规程3E-P 18001Kaye Validator验证仪操作规程5.4 其他参考资料：5.4.1 DMH百级净化对开门灭菌烘操作说明书。5.4.2 药品GMP指南2011版中国医药科技出版社。5.4.3 FDA Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing Current Good Manufacturing Practice。6. 概述：设备名称：DMH-2南京鑫长江制药设备有限公司设备负责人：钟艳设备编号:SE60901出厂编号：100232生产厂家及型号:南京鑫长江制药设备有限公司 DMH-2所在车间及房间:609车间灭菌前室16.1 设备放置位置：6.2 设备概述：设备构成：由烘箱体和电控部分构成一体，为全不锈钢单开门电热气流式。本设备采用PLC控制器和触摸屏控制器，实现整个过程的自动控制、故障报警显示和打印，用于能耐较高温却不易被蒸汽穿透的物品，温度调节范围0300。箱内用风机建立循环风，均匀箱内温度。进风口、排风口和循环通道内均安装百级高效过滤器，排湿采用手动和自动两种方式。工作室尺寸：500550750mm。灭菌参数250、60min。6.3 设备维护保养及运行概况：本设备自上次验证2011.05以来公用工程连接未发生改变。本设备的在该时间段内对本设备共进行了4次预维护工作，定期对设备表面及其腔体进行清洁，更换过一次门胶条，做过2次侧高效检漏测试，测试结果符合要求。加热元件功能正常，同时对传动部件润滑都做好了维护工作，设备运行稳定噪音小，运行情况良好。这些维护保养工作不会对设备的性能产生不良影响。下图为本设备在加热灭菌阶段内部风向示意图。进风电机循环风机排湿口 加热源位置 高效过滤器DMH对开门灭菌烘箱设备再确认方案V-F-P 59 109 D 江苏恒瑞医药股份有限公司 JIANGSU HENGRUI MEDICINE CO., LTD.Page 9 of 307. 性能确认（PQ）：7.1 目的：确认DMH对开门灭菌烘箱各项性能与各项挑战试验的结果达到接受标准的要求。7.2 风险因素、风险的后果、风险的控制及分析如下：下表可以看出各项风险经过采取措施进行风险降低后，其RPN值均小于30，在可接受的范围内。如果连续3批检测验证不符合要求，则需进行调查，采取必要的修正后重新进行性能确认，直到合格为止。序号风险因素后果严重性S可能性O发现能力DRPN需采取的控制措施可接受标准验证后严重性S验证后可能性O发现能力DRPN1空载热分布影响最终产品无菌保证54480连续三批挑战性试验验证在灭菌时间段各点温度与平均温度差值15、设备控制温度探头测得的温度与标准热电偶测得的温度之间的偏差1.5，514202满载热穿透影响最终产品无菌保证54480连续三批挑战性试验验证各检测点的FH30514203细菌内毒素影响最终产品无菌保证及内毒素残留54480连续三批挑战性试验验证内毒素下降3个对数单位51315DMH对开门灭菌烘箱设备再确认方案V-P-1 01 055 06P 江苏恒瑞医药股份有限公司 JIANGSU HENGRUI MEDICINE CO., LTD.Page 30 of 307.3 温度验证仪热电偶的前校正：温度验证仪：名称Kaye Validator验证仪目的校正热电偶的偏差，剔除不合格热电偶系列号精度校验日期有效期至备注无7.3.1 目的：校正温度探头的偏差，剔除不合格探头。7.3.2 合格标准：探头与温度标准的偏差不大于0.5。7.3.3 测定规程：1) 校正测定系统的组成：序号名称数量1Kaye Validator验证仪及系统软件12热电偶输入模块13智能型温度标准14干井式温度基准15标准热电偶(超高级精度0.1分辨率)126笔记本电脑12) 热电偶探头全自动校正：a) 校正低点：100、高点：270、检查点：250。3) 程序设定：a) 智能型温度标准稳定偏差：设定温度0.012 C,保持 2分钟视为稳定。b) 每只热电偶稳定后偏差： 0.20 C, 保持3分钟视为稳定。c) 热电偶偏差超过1 C，说明热电偶坏需更换新热电偶。d) 校正后允许偏差：温度标准0.5 C，保持3分钟数据（30秒记录一次）4) 校正过程a) 将热电偶探头插入干井，开始校正。b) 首先校正100低点温度，温度标准和要校正的热电偶达到设定值并稳定后，开始修正探头偏差，记录数据；再校正270，最后检查检查点250温度，记录数据。判定偏差。 7.3.4 热电偶探头全自动校正记录见附件1。7.3.5 热电偶前校正偏差信息：热电偶编号100校正270校正250检查结论校正后偏差要求校正后偏差要求校正后偏差要求1+-0.5+-0.5+-0.5合格 不合格 2+-0.5+-0.5+-0.5合格 不合格 3+-0.5+-0.5+-0.5合格 不合格 4+-0.5+-0.5+-0.5合格 不合格 5+-0.5+-0.5+-0.5合格 不合格 6+-0.5+-0.5+-0.5合格 不合格 7+-0.5+-0.5+-0.5合格 不合格 8+-0.5+-0.5+-0.5合格 不合格 9+-0.5+-0.5+-0.5合格 不合格 10+-0.5+-0.5+-0.5合格 不合格 11+-0.5+-0.5+-0.5合格 不合格 12+-0.5+-0.5+-0.5合格 不合格 确认人： 日期： 热电偶前校正偏差分析：热电偶前校正综合评价： 确认人： 日期： 7.4 确认测试前准备：7.4.1 设备仪表已校验，且符合要求。7.4.2 设备有操作规程（SOP）。7.4.3 电源已接通。7.5 空载热分布测试：7.5.1 目的：检查腔体空载热分布均一性，查找冷点。7.5.2 合格标准：在灭菌时间段，各点温度与平均温度的差值15，设备控制温度探头与标准热电偶之间的偏差1.5，明确冷点，并需连续做3批次。7.5.3 规程：a) 预置灭菌温度250，60min；b) 将12只热电偶按下图布放在灭菌室内，其中 号热电偶靠近烘箱控制探头；c) 关好门，运行设备。d) 热电偶分布图Figure 1Figure 1 热电偶编号热电偶摆放位置热电偶编号热电偶摆放位置172839411512610(温控探头)7.5.4 按上述要求装好12只热电偶（将每只热电偶用铜丝绑在烘箱内部不锈钢支架上，保证热电偶悬空于腔体内）。启动灭菌器，启动验证仪程序，在空载运行状态下进行热分布测定。连续测定3次，以确认灭菌过程的重现性。空载热分布测定验证仪记录见附件2。 7.5.5 空载热分布结果分析：对空载试验结果进行分析评价并记录于下表中灭菌温度：250.0 灭菌时间：60min 装载类型：空载测试批号内室各点温度与平均温度的最大温差要 求冷点位置120159109A1正偏差：15负偏差：120159109A2正偏差：负偏差：120159109A3正偏差：负偏差：偏差情况：空载热分布评价：确认人/日期： 7.5.6 空载热分布测试控制探头与标准热电偶之间差值记录在灭菌过程中每5分钟记录一次下列相关项目第一次 （共三批）序号时间控制探头温度标准热电偶温度差值合格标准11.521.531.541.551.561.571.581.591.5101.5111.5121.5偏差情况：结论：操作人/日期： 确认人/日期： 7.5.7 空载热分布测试过程中记录仪图纸。7.6 满载热穿透测试：7.6.1 目的：确定灭菌室装载中的“最冷点”，并确认该点在预定的灭菌程序中获得充分的无菌保证值，即保证灭菌温度、时间相当于250 30min以上(FH值30)， 并明确冷点。7.6.2 测试规程：a) 验证仪设定计算FH的起始温度为235.0，Z值取54，基准温度取250.0。灌装第一批实际设置FH的起始温度Z值基准温度签名/日期b) 将12只标准热电偶放入灭菌烘箱内。灭菌烘箱内分别按图c) 只热电偶感温点要是该物体最难热穿透的位置同时感温点也要与待灭菌物品接触（用铜丝固定在灭菌器具上或用灭菌器具压住）。d) 选定灭菌温度250，灭菌时间50min（正常生产为60min），启动灭菌柜，启动温度验证仪进行满载热穿透测试，温度验证仪测试记录按图。7.6.3 满载热分布测试记录见附件3。灭菌温度_ _ _ _，灭菌时间_ _ _；签名/日期_ _物品摆放：Figure 2物品排放序号物品名称及数量顶层铝听3只，物料转移桶3只，不锈钢杯2个，摆放不锈钢勺子4只，镊子6把。中间层倒置不锈钢盘子3个，侧放铝听4只，100ml铝听25只，正放于不锈钢盘子中。底层倒置不锈钢盘子3只，铝听1只，铝听盖8只放于不锈钢盘子中，螺丝刀2把、扳手2把、取样瓶20个、取样勺子5个、不锈钢杯1个，均放于不锈钢盘子中。热电偶放置示意表热电偶号放置位置热电偶号放置位置热电偶号放置位置1顶层中间铝听内壁5中间层左侧的铝听内壁9底层不锈钢勺子上2顶层中间转移桶内壁6中间层左侧的对面铝听内壁10底层最下面不锈钢盘子内3顶层镊子上7中间层的小铝听内壁11底层勺子把柄上4顶层小勺子上8中间层最下层不锈钢盘子内12底层铝听盖上面7.6.4 热穿透试验结果分析：灭菌温度：250.0 灭菌时间：50min 装载类型：满载热电偶编号120105501C11号热电偶FH值2号热电偶FH值3号热电偶FH值4号热电偶FH值5号热电偶FH值6号热电偶FH值7号热电偶FH值8号热电偶FH值9号热电偶FH值10号热电偶FH值11号热电偶FH值12号热电偶FH值要求FH30结论最冷点热穿透试验偏差情况：热穿透试验结果综合评价：确认人/日期： 7.6.5 热穿透测试过程中记录仪图纸。7.7 热电偶的后检查：7.7.1 目的：检查热电偶的偏差是否在合格范围内，确认先前热分布、热穿透测试时热电偶探头完好，如有损坏则需重新做热分布、热穿透测试。7.7.2 合格标准：热电偶与温度标准的偏差不大于0.5。7.7.3 测定规程：1) 校正测定系统的组成序号名称数量1Validator 2000温度验证仪及系统软件12热电偶探头输入模块13智能型温度标准14干井式温度基准15标准热电偶探头(超高级精度0.1分辨率)126笔记本电脑12) 程序设定： 后检查检查250。 智能型温度标准稳定偏差：设定温度0.012 C,保持 2分钟视为稳定。 每只热电偶稳定后偏差： 0.20 C, 保持3分钟视为稳定。 后检查允许偏差：温度标准0.5 C，保持3分钟数据（30秒记录一次）（超出允许偏差视为探头损坏，更换探头后重新进行性能确认。）3) 检查过程：将热电偶探头插入干井，温度标准和要校正的热电偶达到设定值250并稳定后，开始检查，记录数据。判定偏差。保持3分钟数据（30秒记录一次）7.7.4 热电偶探头全自动校正记录见附件4。7.7.5 250后检查热电偶偏差信息：热电偶编号250检查结论偏差情况要求1+-0.5合格 不合格 2+-0.5合格 不合格 3+-0.5合格 不合格 4+-0.5合格 不合格 5+-0.5合格 不合格 6+-0.5合格 不合格 7+-0.5合格 不合格 8+-0.5合格 不合格 9+-0.5合格 不合格 10+-0.5合格 不合格 11+-0.5合格 不合格 12+-0.5合格 不合格 热电偶的后检查偏差分析：热电偶的后检查综合评价： 确认人/日期： 7.8 对开门灭菌烘箱细菌内毒素检验 7.8.1 验证目的:确认预定的灭菌程序能够在灭菌后，内毒素减少3log。7.8.2 验证设计方案依据：方案设计依据对开门灭菌烘箱灭菌SOP，药品GMP指南2011版及USP。7.8.3 操作方法及验证步骤：7.8.3.1 载体选择：规格为7mm14mm的长方形，材质为铝片、不锈钢片。7.8.3.2 指示剂的制备：取内毒素指示剂（含量为100000EU/支）加鲎试验用水10mL溶解制成每1mL含内毒素10000EU 的指示剂溶液。7.8.3.3 每个载体上滴加0.1ml含内毒素10000EU/ml的指示剂溶液，然后将上述载体放在净化工作台上风干水分。18为不锈钢载体，914为铝片载体。8和14用于阳性对照。7.8.3.4 载体放置位置与热电偶位置一致，载体材质与待灭菌物体相一致。具体摆放见下表。热电偶号指示剂编号热电偶号指示剂编号热电偶号指示剂编号19（铝）510（铝）95（不锈钢）21（不锈钢）611（铝）106（不锈钢）32（不锈钢）712（铝）117（不锈钢）43（不锈钢）84（不锈钢）1213（铝）摆放方式确认物品数量实际数量铝听8物料转移桶3不锈钢杯3不锈钢勺子4镊子6小铝听25不锈钢盘子6铝听盖8螺丝刀2扳手2取样瓶20取样勺子5确认人/日期a) 开动机器进行灭菌，灭菌参数设为：250；50min。灭菌参数设为： ；签名/日期： b) 灭菌结束后将做好记号的不锈钢小容器从后门取出，放入已除去热原的不锈钢盒内，送至微生物实验室检测。7.8.4 指示剂检验：采用鲎试剂凝胶法进行测试。将沾有内毒素溶液的载体（包括阳性对照）放入大试管中加2m