MGMT在脑胶质瘤中表达的临床意义.doc

年月第卷第期内蒙古民族大学学报S 在脑胶质瘤中表达的临床意义及替莫唑胺联合放疗对预后的影响 焦保华，刘宏雷，耿少梅，卢胜奎，郭二坤（河北医科大学第二医院神经外科，河北石家庄）摘要目的：观察胶质瘤患者术后应用替莫唑胺进行化疗，并检测其肿瘤组织中的表达水平来观察替莫唑胺的临床化疗效果并分析化疗耐药与表达的关系。同时对高表达的胶质瘤患者，开展了替莫唑胺联合放疗的治疗观察。方法：采用免疫组化法对脑胶质瘤标本检测，对术后胶质瘤患者应用替莫唑胺进行化疗，并对高表达的胶质瘤患者，开展了替莫唑胺联合放疗。结果：随访的例病例中完全缓解例，部分缓解例，好转例，稳定例，病变进展例，因该疾病死亡例。客观有效率为，疾病控制率为。例标本中阳性表达率（），客观有效组中阳性率为（），无效组中阳性率（）。的表达在不同的临床效果之间有统计学意义（）。例阳性患者，在放疗同时应用口服。结果例肿瘤全部消失，例种瘤体积消失在以上，例肿瘤体积消退。有效率达。结论：恶性胶质瘤应用替莫唑胺进行的化疗效果与的表达相关，阳性比阴性者有明显耐药性。替莫唑胺联合放疗治疗脑胶质瘤具有协同作用，且具有良好的耐受性。关键词胶质瘤；替莫唑胺；放射治疗中图分类号【文献标识码文章编号（） 替莫唑胺（，）是一种新型的口服二代烷化剂一咪唑四嗪类衍生物，是恶性脑胶质瘤术后辅助治疗的常用药物，可改善脑胶质瘤患者的生存质量。临床工作中发现，应用亿化疗效果因人而异。究其原因，肿瘤细胞的耐药性是导致恶性脑胶质瘤化疗失败的主要原因之一。肿瘤对化疗药物的耐药机制十分复杂，涉及的因素很多。目前研究认为，肿瘤细胞内的o6一甲基鸟嘌呤一甲基转移酶（，）可使烷基化损伤得到修复，是恶性胶质瘤细胞对化疗常用的亚硝脲类药物及新药替莫唑胺（，）产生耐药的主要原因。因此，有必要应用简单易行的方法对的活性进行检测。本研究对例胶质瘤患者术后应用进行化疗，并检测其肿瘤组织中的表达水平来观察的临床化疗效果并分析化疗耐药与表达的关系。同时对其中例高表达的胶质瘤患者，开展了联合放疗的治疗观察。资料与方法1.1一般资料河北医科大学第二医院神经外科例具有完整资料及随访结果的脑胶质瘤标本，按分类标准进行组织学分型，其中星形细胞瘤例，混合性胶质瘤例，少枝胶质细胞瘤例，恶性少枝胶质细胞瘤例，室管膜瘤例，问变性室管膜瘤例。例中男性例，女性例，年龄至岁，平均年龄岁，评分分，中位评分分，患者全部接受手术治疗，例术后应用化疗，例高表达者，采用联合放疗进行治疗观察。1.2 给药方法 例患者服（蒂清），晨起空腹连续服用天，天为个疗程。根据患者对药物的耐受情况分别治疗疗程（最少个疗程最多个疗程）并观察随访个月。第一疗程口服剂量为。若患者中性粒细胞，血小板，则下一疗程剂量可增至（。在任一疗程内若中性粒细胞，血小板，则在下一疗程中将的剂量减，但不得低于最小推荐剂量联合应用放疗时，放疗前一小时，单次口服剂量为，进行个周期的放疗后应用再行常规化疗。1.3 观察方法患者每月随访一次，进行临床评价、神经学检查及生活质量评价。每疗程第天进行一次血常规及肝肾功能检测，评价药物毒性和患者耐受性，调整用药。所有患者均于用药前天内行头颅强化或强化磁共振（）检查判断肿瘤实体大小，并在每个周期给药后分别进行相应的头颅强化或检查以评价实体肿瘤的缓解率。1.4疗效评价方法按近期疗效评级标准评价疗效，分为完全缓解（，）、部分缓解（，）、好转（，）、稳定（，）和病变进（，）。按美国国立癌症研究所的标准评价不良反应。1.5免疫组化法测定的表达小鼠抗人单克隆抗体购于，采用福州迈新生物技术开发有限公司免疫组化试剂盒进行两步法检测。结果判定参照小鼠抗人单克隆抗体试剂说明。1.6免疫组化阳性结果判断阳性染色定位于细胞浆和细胞核，呈粉红色。按表达情况分成四级：无任何阳性细胞表达者（一）；阳性细胞着色极弱且难以判断者（）：的瘤细胞明显阳性（）；的瘤细胞明显阳性（）。1.7 统计学处理采用2检验。结果疗效评价通过影像学比较，其中随访的例病例中完全缓解例，部分缓解例，好转例，稳定例，病变进展例，因该疾病死亡例。客观有效率为，疾病控制率为。不良反应评价患者均接受至少个疗程的化疗，不良反应主要包括恶心、呕吐、乏力及烷化剂可能造成的最严重的副作用一骨髓抑制。其中恶心呕吐例（）；血红蛋白下降例，白细胞下降例，粒细胞下降例。有一例患者服用期间存在与药物相关的精神症状，目前尚未见报道。存活率存活期的评价研究中受试者人组时间前后不一致，有的患者观察期限未到一年，则暂统计六个月无进展存活率，总体存活期有待进一步观察评价。进入本试验组的患者个月无进展存活率（）。的表达及临床效果之间的关系在所有例标本中阳性表达例，表达率（），客观有效组（）中阳性率为（），无效组（）中阳性率（）。的表达在不同的临床效果之间有统计学意义（）。例阳性患者，在放疗同时应用口服。结果例（瘤全部消失），例（肿瘤体积消失在以上），例（瘤体积消退）。有效率（）达（）讨论有研究表明，脑肿瘤的直径在上为，肿瘤细胞数为即克时，即可出现临床症状；若直径达到，肿瘤细胞数达到“即克时，可能危及患者生命。若肿瘤于手术加放疗后残余的肿瘤细胞数为个即克时，此时在图像上不能查出，此时若不进一步治疗，残余的细胞仍会分裂增殖，恢复到“个细胞数只需要余天时问；若治疗后残余的肿瘤细胞数再减少一个数量级为个，此时若停止治疗则恢复到“个细胞数也只要余天。故手术及放疗后继续化疗进一步杀灭残留的肿瘤细胞巩固手术和放疗的效果是非常必要的。自，例具有完整资料及随访结果的病例，根据肿瘤增殖动力学特点，经治疗后肿瘤在影像上虽己消失，但肿瘤可于天增殖到危机生命的程度。而肿瘤细胞每增加一个数量级其体积增加十倍，而肿瘤细胞增加一个数晕级所需时间为天。本组患者均用药至少个周期，超过肿瘤增殖至患者死亡时间。本组病人客观有效率为，疾病控制率为。由于本试验并非双盲随机对照，因此评价优化方案常参考下述项研究结果。美国癌症中心于年公布的例复发恶性胶质瘤期化疗试验的回顾性调查常被作为以往对照数据：例胶质母细胞瘤的个月尤进展生存率为，巾位无进展生存期为，有效率即完全缓解与部分缓解之和为；在例间变性星形细胞瘤中分别为、周、。等引于和公布的两项常规治疗恶性胶质瘤的数据常被作为常规治疗对照数据显示：间变性星形细胞瘤的个月无进展生存率为，中位无进展生存期为个月，完全缓解为（），部分缓解为（）；间变性少突星形细胞瘤分别为、个月、（）、（）；间变性星形细胞瘤加上间变性少突星形细胞瘤分别为、个月、（）、（）；胶质母细胞瘤的个月无进展生存期为，中位无进展生存期为周，部分缓解为（）。本试验由于病例数量有限，将、级胶质瘤合并统计效果，结果与所得结论近似。 患者用药后不良反应主要为恶心、呕吐。有患者有恶心的症状，有例于服药后时内发生呕吐。由于服用化疗药前我们提前一天及整个化疗期间预防性应用格拉斯琼等止吐药物，因此发生呕吐的病例不多，并未影响到连续给药。血液毒性反应方面主要表现为自细胞、中性粒细胞及血红蛋白下降，、级粒细胞下降发生率为（），相似于国外研究报道。 在本试验中，通过检测的表达并分析在不同的临床效果之间其表达有统计学意义（）。试验结果表明恶性胶质瘤应用替莫唑胺进行的化疗效果与的表达相关，为替莫唑胺这类烷化剂的耐药。如何克服耐药，提高晦床疗效，是肿瘤治疗中一直有待解决的问