胺碘酮的临床应用

胺碘酮的临床应用 胺碘酮 Amiodrone 最重要的III类抗心律失常药物 1962年在比利时合成 作为扩冠药物 1969年实验证明有抗心律失常作用1970 1980年欧洲 南美用作抗心律失常药 1985年FDA批准1990年证明可安全用于MI HF病例的心律失常 1976年起临床应用 30余年历史 第一个10年逐步走向低谷 剂量应用过大 副反应重 发生率高 第二个10年再认识和再评价 CAST研究对Ic类药物的否定其他AA药物不尽人意 第三个10年成重要和多选药 大量循证医学证实胺碘酮安全而强效 盐酸胺碘酮 化学结构式 OC C2H5 O CH2 CH2 NHClC2H5 CH2 3 CH3 I I Amiodarone O 碘化苯并呋喃衍生物 胺碘酮含碘量巨大 一片胺碘酮 200mg 中含有机碘75mg 化学结构与甲状腺素相似 进入人体后产生与甲状腺素受体的竞争作用 产生拮抗甲状腺素的作用 干扰甲状腺系统 抑制T4转化为T3 抑制T3 T4进入细胞内 抑制T3与受体的结合 代谢特点 口服生物利用度平均50 口服达峰时间4 12小时 2 3天起效静脉注射完后即达峰 起效时间15 30分钟极高的脂溶性 分布容积大 60L kg 易在肺 肝 肾 骨髓 心 脂肪等沉积体内分布三室开放模型 中央室 浅室 深室口服需要2 4周达到血浆稳态 代谢特点 血药浓度和剂量呈线性相关血药浓度与临床疗效及毒性作用相关性不好肝脏代谢 粪便 胆汁排泄 几乎不从肾脏排泄 1 清除半衰期变异大且长 口服50 60天 终末半衰期可达13 142天胺碘酮主要代谢产物去乙基胺碘酮具有药理活性 比胺碘酮的清除半衰期更长治疗浓度1 0 2 5 g ml 不同剂型 静脉制剂与口服制剂作用不完全相同 静脉应用早期 第一小时 主要表现为I II IV类抗心律失常药物的作用 III类药物的作用出现较晚 较长时间静脉用药会出现口服药的药理作用 静脉应用降低外周血管阻力 聚山梨醇酯80 急性作用与慢性作用不同 急性作用 药物直接对通道的阻滞降低Vmax 减慢传导 复极影响不大 慢性作用 药物对多种通道基因表达的干扰 药理作用和生物学效应综合的结果 延长APD和ERP 影响复极为主 多通道阻滞 钾通道阻滞 III类药物 同时抑制慢 快成分的延迟整流钾电流 IKs IKr 阻滞超快激活的延迟整流钾电流 IKur 和内向整流钾电流 IK1 不同于其它 类药 选择阻滞Ikr 胺碘酮阻滞三层心室肌钾通道 跨室壁复极离散度缩小 尽管延长QT 极少产生尖端扭转室速 钠通道阻滞 轻度 不同于其它 类药 促心律失常少 不增加死亡率 不抑制心功能 电生理作用特点 电生理作用特点 多因素作用 钙通道阻滞 轻度 抑制早期后除极 EAD 和延迟后除极 DAD 减少触发机制引起的心律失常 无明显负性肌力作用 非竞争性抑制a 肾上腺素能受体部分抑制这些受体 而不完全阻断 不直接作用于受体 而是阻止心肌细胞信息传递 还能减少 受体数量 削弱交感肾上腺系统活性 抑制急性期的电不稳定性 利于VT VF防治 抗心律失常作用降低自律性 减慢窦性心律 10 15 延长心房肌 心室肌动作电位时程和有效不应期延长旁路前向和逆向有效不应期减慢心房 房室结和房室旁路的传导 药理作用 1 多通道作用 交叉作用多 钾通道阻滞 III类药物 钠通道阻滞 轻度 钙通道阻滞 轻度 非竞争抑制肾上腺受体 胺碘酮的作用特点 广谱抗心律失常药物 多部位作用 作用部位广 窦房结 心房 房室结 心室 房室旁道 抗心肌缺血作用降低外周阻力并且减慢心率 从而降低心肌耗氧量直接作用于冠脉血管平滑肌 抑制a受体 增加冠脉流量口服负性肌力作用轻或无降低主动脉压和外周阻力 从而维持心输出量 药理作用 2 心电图改变 RR间期延长PR间期延长QT间期延长 30 QRS波轻度或无明显改变可出现独特的分裂双峰T波 胺碘酮的临床应用 以上特点决定了 胺碘酮具有广谱抗心律失常作用用药方法 负荷量 10g 维持量起效时间长 停药后清除时间长 半衰期60天 用药的复杂性促心律失常作用小 胺碘酮在房颤中的应用 胺碘酮治疗房颤 房扑的作用 直接转复为窦性 不能转复 但心室率降低 血液动力学及症状改善 降低电击心房除颤阈值 有利于电击复律后窦律的维持 控制房颤心室率 类推荐 急性期首选静脉 阻滞剂 钙拮抗剂伴有心功能降低的危重患者洋地黄胺碘酮可首选伴有急性心肌梗死胺碘酮可首选 a类推荐 其他药物控制无效或有禁忌时 静脉应用胺碘酮 b类推荐 口服胺碘酮不适宜作为一线药物用于慢性房颤室率控制 胺碘酮转复心房颤动 类推荐 器质性心脏病患者房颤转复 胺碘酮可作为首选药 a类推荐 急性转律 与IC类药物 氟卡尼 普罗帕酮 比较 早期转复率 1h内 IC类药物高于胺碘酮 24h的转复率胺碘酮略优于IC类药物转复48h内房颤 先给静脉负荷150 300mg静注 20mg kg24h静滴 有效转复律可达55 95 超过48h房颤转复 华发令抗凝 INR2 0 3 0 600mg d一周 400mg d一周 200mg d维持 不能转复者电复律 胺碘酮对提高直流电复律有效 心房颤动转复后窦律维持 伴有心衰或高血压左室肥厚患者窦律的维持 胺碘酮 类C级 房颤复律后频发或不用药不能保持窦律者 需长期用胺碘酮 对于初发房颤 不论自发终止或复律终止 不主张加用胺碘酮 胺碘酮不用于房颤一级预防 胺碘酮治疗房颤的进展 胺碘酮与 受体阻滞剂合用 心脏性死亡 心律失常及猝死相对危险均较单用其一者明显降低 用药后心率减慢程度不因合用 受体阻滞剂而明显降低 已有其他指征使用 受体阻滞剂的患者 发生房颤需要加用胺碘酮 一般无需停用 受体阻滞剂 胺碘酮与血管紧张素受体拮抗剂合用 可使维持窦性心律者明显增多 胺碘酮在围手术期的应用 大规模随机对照临床试验 发现胺碘酮明显降低术后快速性房性心律失常由于短期服用毒副反应较小 术后房颤患者在接受 受体阻滞剂治疗基础上保留胺碘酮是合理的若无长期使用的指征 为减少胺碘酮的不良反应在术后6 12周停用胺碘酮 预激综合症伴房颤 预激综合症伴房颤 小规模研究表明静脉胺碘酮对于预激伴房颤有效 但也有心室率加快导致室颤的报道 尤其是静脉应用时由于静脉胺碘酮起效相对慢 所以作用有限胺碘酮的长半衰期可能会影响诊断和心律失常的介入治疗对于长期治疗 胺碘酮适用于合并器质性心脏病不宜行射频消融或其它措施无效时血流动力学稳定的旁路前传的预激综合症应用胺碘酮为 b推荐 房扑心室率较难控制 通常需要较高的药物剂量 甚至两种或多种房室结阻滞剂几项研究已经证实胺碘酮对于房扑患者维持窦性心律的有效性和安全性 但是观察的房扑患者数量有限治疗 型房扑 射频消融优于胺碘酮和其它抗心律失常药物 胺碘酮在心房扑动中的应用 胺碘酮在室性心律失常中的应用 胺碘酮在室性心律失常中的应用 胺碘酮在室性心律失常中的应用 快速室性心律失常的急性期治疗 1 静脉胺碘酮的适应证为控制血流动力学稳定的 单形性室速不伴QT间期延长的多形性室速未能明确诊断的宽QRS波心动过速在严重心功能受损的患者 胺碘酮优于其他抗心律失常药 2 持续性室速持续时间过长或有血液动力学不稳定 应进行电除颤 胺碘酮可预防复发 剂量与用法 胺碘酮在快速室性心律失常的急性期应用负荷剂量 静脉滴注维持复发或对首剂治疗无反应 可以追加负荷量静脉胺碘酮的使用最好不要超过3 4天静脉负荷 150mg 用5 葡萄糖稀释 10分钟注入 10 15分钟后可重复150mg静脉维持 1mg min 维持6小时 随后以0 5mg min维持18小时第一个24小时内用药一般为1200mg最高不超过2000mg 有器质性心脏病的非持续性室速 发生于器质性心脏病患者的非持续室速很可能是恶性室性心律失常的先兆 应该认真评价预后并积极寻找可能存在的诱因心腔内电生理检查是评价预后的方法之一 诱发持续室速 安装ICD无条件安装者按持续性室速首选胺碘酮治疗 未诱发持续室速 治疗器质性心脏病 阻滞剂有助于改善症状和预后室速发作频繁 症状明显者可用胺碘酮预防或减少发作 胺碘酮在心肺复苏中的应用 室颤 无脉搏室速处理程序 抗心律失常药首选胺碘酮 b 利多卡因和镁剂也可用 未确定类 剂量与用法 室颤或无脉室速 心肺复苏 的抢救经连续3次除颤 肾上腺素 1次除颤未能成功 胺碘酮300mg 5mg kg iv 然后除颤 仍无效10 15分钟后 追加150mg 2 5mg kg 室颤转复后 静脉维持 2005年AHA心肺复苏指南指出 各种心律失常若合并心功能不全时 胺碘酮应作为首选药电风暴通常需要电转复治疗 胺碘酮对于其它药物治疗无效的反复发作的室性心律失常有效 尤其心肌梗死后患者的电风暴 胺碘酮合用 受体阻滞剂是最有效的方法 在心肌梗死合并心律失常中的治疗 2004年ACC AHA制定的ST段抬高型心梗的治疗指南指出 血流动力学稳定的心律失常患者静脉注射胺碘酮为首选药物急性冠脉综合征所致室早 室速 室颤或加速性室性自搏心律 或室上性心律失常 胺碘酮为首选药物 胺碘酮使用方法与剂量的建议 静脉胺碘酮的使用剂量和方法要因人而异 应根据心律失常的发作情况和患者的其他情况进行调节静脉胺碘酮的使用最好不要超过3 4天应特别注意使用大静脉 最好是中心静脉给药胺碘酮静脉使用必须给予负荷量静脉注射 需要维持时立刻给予静脉滴注 单纯使用小剂量静脉滴注是不能在短时间内发挥作用的 胺碘酮使用方法与剂量的建议 房颤的治疗与预防复发 胺碘酮用于药物转复的口服剂量 住院患者1 2 1 8g d分次口服直到总量10g院外患者600 800mg d分次口服直到总量10g静脉用量 5 7mg kg静注30 60min 然后以1 2 1 8g d 持续静脉滴注或分次口服直到总量达到10g 胺碘酮 Amiodrone 最重要的III类抗心律失常药物 不同心律失常不同临床背景不同临床状况不同给药方法不同给药剂量不同给药时间 个体化用药原则 最佳临床效果 早搏 室速 室上速 每日记录静脉用量 口服用量 合计用量和累计总量 每日合计用量之和 应用方法顿服 口服 静脉 胺碘酮 Amiodrone 最重要的III类抗心律失常药物 给药剂量 30mg kg 体重60kg 剂量1800mg 200mgX9片 临床应用 偶发PAF伴快速心室率 需很快转复或控制心室率 常需住院 严密监护下完成 多次采用顿服法转复房颤有效而安全时 可在院外自用 应排除 病窦 AVB 束支阻滞 长QT 器质性心脏病临床评价 PAF不能自行转复者 顿服法起效较常规口服法快 临床应用少 相关资料少 整体经验少 应用方法顿服 口服 静脉 适应证 择期 治疗的心律失常 不存在明显的血流动力学障碍 给药剂量 负荷量 住院患者1 2 1 8g d 分次 直到总量10g后改维持量 2片 tidX8d 9 6g 3片 tidX6d 10 8g 门诊患者600mg d 分次 总量达10g后改维持量 1片 tidX17d 10 2g 中国 0 2tidX7d 0 2BidX7d 0 2QD d 维持量 房颤或室性心律失常 维持量多为200 400mg d 维持量越低 心律失常的复发率越高 室性维持量大 第一年维持量 400 600mg d 分次 第二年减量 如出现便秘和中枢神经系统症状等副反应 应提前减到200 300mg d或更低 应用方法顿服 口服 静脉 胺碘酮 Amiodrone 最重要的III类抗心律失常药物 静脉应用的几个问题 少 应用机会少 应用选择少 积累经验少难 给药时机 给药剂量 剂量调整 给药时间 低 多因考虑安全剂量而低剂量给药 达不到有效治疗剂量 大 临床意义大 可选用的静脉药物少 多为需紧急控制的心律失常 严重和致命性 用好静脉胺碘酮效果明显 应用方法顿服 口服 静脉 胺碘酮 Amiodrone 最重要的III类抗心律失常药物 高度脂溶性 制成静脉制剂需助溶剂 聚山梨醇酯 助溶剂本身的心血管活性作用 降低血压和负性肌力作用抗甲状腺素作用弱 静脉给药的时间短 类甲减样心血管作用不明显 含碘 化学结构与甲状腺素相似 竞争受体 去乙基胺碘酮蓄积不够 给药时间短 体内蓄积量不够 作用相对弱 体内主要代谢物 具有与原药相同作用 半衰期更长 需熟悉和掌握其药理及应用的几个特点 1 静脉注射与口服胺碘酮不同的药理作用 三个不同 胺碘酮 Amiodrone 最重要的III类抗心律失常药物 快速的药理作用 足够剂量时 30min内发挥作用延迟的 类作用 给药最初仅轻度钠阻滞 阻滞 钙阻滞作用 特殊电生理作用 折返性心律失常 快室率房性心律失常 负性肌力作用 阻滞 钙阻滞 助溶剂的叠加 不能用于严重心衰或急性失代偿性心衰 降低外周阻力 舒张血管作用 降低外周血管阻力 降低血压 约2 患者有明显血压下降 需血压监测 应用方法顿服 口服 静脉 四个特点 2 静脉注射胺碘酮的作用特点 胺碘酮 Amiodrone 最重要的III类抗心律失常药物 阵发性房颤发作48h内的药物复律 房颤伴快速心室率时的心室率控制 室颤或无脉性室速 多次电除颤无效时 血流动力学稳定的顽固性室速 心肺复苏 3 静脉注射胺碘酮治疗的适应证 已引起明显血流动力学障碍的急性快速性心律失常 五大适应症 应用方法顿服 口服 静脉 胺碘酮 Amiodrone 最重要的III类抗心律失常药物 首次负荷量 10min内静注150mg 间隔10min可追加150mg24h内追加不超过6 8次 短时间内给药量可达5 10mg kg静滴维持量 0 5 1mg min 第一个24h 前6h1mg min 后18h0 5mg min室颤或室速发生心脏骤停 连续3次电除颤无效者 给予肾上腺素后负荷剂量10min内静注300mg 视需要间隔10min后追加150mg多次维持量同一般性剂量 4 胺碘酮静脉注射给药剂量 一般性剂量 重症时大剂量 应用方法顿服 口服 静脉 胺碘酮 Amiodrone 最重要的III类抗心律失常药物 1 每日总剂量 一般 2000mg 少数病例 3000mg 2 可连续时间 一般2 4d 平均3d 特殊情况2 3周尖端扭转型室速或室颤 发生率 1 低血压 发生率达16 应减慢速度 升压治疗 正性肌力药物 扩容其他 心动过缓 心脏停搏 新发室速 房室阻滞 心衰等 4 应连续监测 心率 心电图 QTc间期 血压 电解质等用5 葡萄糖注射液稀释可减少静脉炎发生率 3 药物浓度应 2mg ml 浓度太高时需经中心静脉给药非禁忌证 可见于室颤和致命性室速 心肌梗死 心衰 反复的电除颤用药后约81 患者的肝酶改善或不变治疗中如肝损害进行性加重 应立即减药或停药 5 静注给药的注意事项 3 药物副反应 5 溶解和稀释 6 肝酶升高时 应用方法顿服 口服 静脉 胺碘酮 Amiodrone 最重要的III类抗心律失常药物 临床及循证医学的资料 绝大多数最终需要改为口服胺碘酮继续治疗 多数存在引起严重心律失常的不可逆病因 改变给药方式时 静脉用药的时间越长 改为口服后继续服用的剂量相对要小由于口服胺碘酮在体内起效较慢 故两者交替时 口服与静脉用药宜重叠数天 6 静脉注射胺碘酮改为口服的方法 静脉用药时间改为口服时剂量 7d负荷量800 1200mg d 再改为维持量 14d负荷量400 800mg d 再改为维持量大于14d直接改为300 400mg的维持量 应用方法顿服 口服 静脉 胺碘酮的益处 抑制心律失常 降低死亡率不影响心功能 适用于心功能不全者抗心肌缺血 适用于缺血性心脏病高血压 心力衰竭合并房颤转复后维持窦律有效控制心功能降低患者房颤房扑心室率不产生束支传导阻滞致心律失常作用极小理想的危险与效益比率 不良反应 1肺 咳嗽 特别是X线胸片可见局限性或弥漫性浸润 提示间质性肺炎 一氧化碳弥散功能比用药前降低 一般需要停药 可考虑用糖皮质激素 偶尔于不良反应消失后可以继续用药 在没有其他选择的极少情况下 可以联合使用胺碘酮与糖皮质激素2胃肠 恶心 食欲下降 便秘 减量可缓解症状3肝 天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶升高到正常的2倍 应除外其他原因 药物引起持续升高者应停药观察 肝炎 肝硬化 应停药和 或 肝脏活检以明确是否有肝硬化 4甲状腺 甲状腺功能减退 甲状腺功能亢进 治疗用糖皮质激素 丙基硫氧嘧啶或他巴唑 必要时行甲状腺切除5皮肤 呈蓝色改变 避光 光敏感 避光6神经 共济失调 感觉异常 末梢神经炎 睡眠障碍 记忆力下降 震颤 一般与剂量相关 减量可以减轻或消除症状7眼 光晕 特别是晚上 不做特殊处理 视神经炎 停药 角膜微粒沉着角膜沉着是正常反应 不做特殊处理8心脏 心动过缓 房室阻滞减量或停药 必要时安装永久起搏器 致心律失常需要停药9生殖 附睾炎 勃起功能障碍 疼痛可自行缓解 窦性心动过缓和窦房阻滞病窦综合症未安置起搏器者高度传导障碍未安置起搏器者甲状腺功能障碍肝硬化或其它肝脏疾病严重的肺部疾病 特别是广泛肺纤维化 已知碘过敏妊娠及哺乳期妇女与可致尖端扭转型室速的药物合用 禁忌症 关于安全性 口服胺碘酮的安全性 关于甲状腺功能的改变胺碘酮阻碍由T4向T3的转化 产生rT3甲状腺功能检测中可见T4 rT3轻度增高 并非副作用 可以继续用药慢性长期口服者应定期检查甲功出现TSH等化验改变 无症状可继续用药 加强监测甲低较甲亢多见有症状应停药 若无法停药 可在治疗甲状腺疾病的同时继续用药 关于肺毒性目前临床实践中主张使用小剂量维持 0 4 日 肺毒性的发生率大大降低 1 2 通常在长期应用中发生 但也可短达一周者肺毒性最早期表现是咳嗽 病情进展可出现发热和呼吸困难胸部X线片显示局部或弥漫的浸润 一氧化碳