系统评价Meta分析概述康德英

系统评价/Meta分析概述-以疏肝解郁胶囊为例-,康德英华西医院循证医学/临床流行病学教研室2013-5,系统评价/Meta分析与药物研发,一、系统评价/Meta分析的背景,1. 综述(review),综述是具有专题性、概述性、评论性的一类文献。基于特定目的、需要或兴趣，收集有关的文献资料，采用定性分析的方法，对论文中阐述的研究目的、方法、结果、结论和观点等进行分析和评价，并基于自己的观点和判断,将一系列相关文献，加以综合归纳、条理化，最后成文。 存在问题：原始研究文献的搜集不够全面、比较局限；未对原始研究文献的质量进行严格评价；过程欠透明、重复性较差,结论不一定正确、可信。,2. 系统评价(Systematic Review),A systematic review is: A summary of the medical literature that uses explicit methods to perform a thorough literature search and critical appraisal of individual studies and that uses appropriate statistical techniques to combine these valid studies系统评价(综述)是一种全新的二次研究方法；针对某一具体临床问题（如疾病的病因、诊断、治疗、预后），系统、全面地收集全世界所有已发表或未发表的临床研究，采用临床流行病学的原则和方法严格评价文献，并筛选出符合质量标准的文献，进行定性或定量合成（meta-analysis，荟萃分析或汇总分析），从而得出综合可靠的结论。,一般文献综述与系统评价的甄别,3. Cochrane系统评价,已故英国著名流行病学家和内科医生Archie Cochrane1979年提出“应该根据特定病种/疗法将所有相关随机对照试验联合起来进行综合分析，并随着新的临床试验的出现不断更新，以便得出更为可靠的结论”。Cochrane于 1987年对过去20余年发表的、有关妊娠和分娩后随访的大样本随机对照试验结果，进行了里程碑式的系统评价。 1992年底，由Cochrane的学生Iain Chalmers爵士发起，在英国国家卫生服务部资助下，成立了以Cochrane 命名的、全球首个Cochrane中心-英国Cochrane中心。1993年秋在英国牛津正式成立国际Cochrane协作网，邀请David Sackett担任首届主席，确定每年召开一次国际Cochrane年会。21届Cochrane年会2013年秋在加拿大召开。,The Cochrane Collaboration is named in honor of Archibald Cochrane, a British researcher.It is surely a great criticism of our profession that we have not organized a critical summary, by specialty or subspecialty, adapted periodically, of all relevant randomized controlled trials.”,该徽标(logo)为“一项应用廉价药物氢化可的松短期治疗早产孕妇的随机对照试验的系统评价”结果。该系统评价纳入了1972-1991年7个临床试验，结果表明” 氢化可的松可以降低新生儿死于早产并发症的危险，使早产儿死亡率下降30%-50%”。,4. 系统评价与Meta分析,汇总分析方法分类：定性汇总与定量汇总分析（Meta分析）发展历程：有关汇总多个医学文献结果的思路，在很早就有；1904年Karl Pearson提出数据合并的概念。上个世纪20年代，Fisher介绍了对若干独立试验结果的P值合并方法。,汇总分析的重要性,Karl Pearson is probably the first medical researcher to use formal techniques to combine data from different studies (1904):He synthesized data from several studies on efficacy of typhoid vaccinationHis rationale for pooling data:“Many of the groups are far too small to allow of any definite opinion being formed at all, having regard to the size of the probable error involved.”,定量汇总分析方法1955年文献综合定量分析首个论文发表。1976年G. V. Glass首先将合并统计量对文献进行综合研究的这类方法称为“Meta-Analysis”。上个世纪80年代末期，基于临床试验的Meta分析开始广泛应用。,4. 系统评价与Meta分析,抑肽酶在心脏手术中应用的RCT,Meta分析是对具有相同研究问题的、多个独立的研究，所进行的一种定量汇总分析。 实际上是文献综合评价与统计学方法相结合的分析过程。,Meta分析,Meta分析,通过对多个同类独立研究的结果进行汇总和合并分析:达到增大样本含量；提高检验效能的目的；提高效应量的估计精度；当多个研究结果不一致或都无统计学意义时，用Meta分析可得到更加接近真实情况的统计分析结果。,4.系统评价与Meta分析,系统评价可分为定性与定量评价，两者有密切联系。Meta分析帮助系统评价实现定量化。一个系统评价可能包括多个Meta分析，有时可能一个都没有。,4. 系统评价与Meta分析PubMed, 1990-2011,二、系统评价的制作方法与步骤,确定题目(问题提出明确具体)制定计划书(Protocol)：检索文献(包括检索策略，查全所有相关研究)文献纳入与筛选(确定纳入与排除原始研究标准)纳入研究文献的严格评价(逐一严格评价每个研究的方法与结果)数据提取与收集(研究结果提取与标准化)Meta分析(研究结果间的异质性检验，运用合适的统计方法，进行汇总分析)结果报告、讨论及结论(报告、解释、评价Meta分析结果，敏感性分析)系统评价的更新,（一）确定题目,构建可回答的、具体的、前景性问题，提出立题依据( well formulated question & rationale) 基本格式： Medicine For Disease/symptom Hand washing for preventing diarrhoea Shuganjieyu capsule For Depression,（二）制定计划书-protocol,明确目的、范围和相关标准(objective and scope referral standard)Background: why is this important?Specify the research question (or questions)Provide an overview of your methods, including search strategy, inclusion/exclusion criteria, quality assessment, how you will abstract the data, and analysis planSpecify if you plan on doing subgroup analyses or sensitivity analyses (best if these are a priori),系统全面地收集所有相关的研究及其文献资料；必须使用检索工具, 制定检索方法和检索策略 ( Retrieve relevant literatures ) 要求：检索策略合理可行，检索过程透明、可重复检索手段多样（机检+手检）联合选择多种文献检索源（两个以上）,（三）检索文献,Cochrane系统评价检索要求：全面、系统,同时检索两个以上数据库: PubMed (Medline), Embase, CINAHL, CBM, CNKI, VIP检出文献的参考文献 Reference list手工检索：核心杂志, conference proceedings, books注册临床试验数据库：CENTRAL与相关领域专家、药企、作者联系Corresponding or first authors of published studies,检索实例,根据研究问题(PICOS)来确定纳入与排除标准，进而选择文献 (Selecting good studies)，并非所有文献都可纳入。 筛选分三步进行 :初筛：相关性(文题+摘要)阅读全文：纳入与排除标准与作者联系：报告不充分或未报告,（四）文献纳入与筛选,文献纳入与排除标准的制定,PICOS:similar patient populations: Psimilar interventions: Isimilar control/comparison: Csimilar outcomes: Osimilar study design: S,Cochrane SR的 “纳入标准” 基本格式,S:研究设计类型 (e.g., RCT)P:研究对象或人群 (risk group)I:干预措施 (dosage strength, regimen)O:主要结局指标 (definitions, follow-up period),发表性偏倚,Panel C: asymmetrical plot in the presence of bias because some smaller studies (open circles) are of lower methodological quality and therefore produce exaggerated intervention effect estimates.,Panel A: symmetrical plot in the absence of bias.,Panel B: asymmetrical plot in the presence of reporting bias.,发表性偏倚的处理,查找未发表文献与研究者、药企、专家联系查询临床试验注册库(clinical trial register, WHO)查找灰色文献，包括会议论文摘要等,对入选的文献, 须用临床流行病学评价文献的原则和方法,进一步分析评价,以防止和减少偏倚(assessment of study quality) 。原始研究的主要偏倚:选择性偏倚 随访偏倚测量偏倚,（五）纳入研究文献的严格评价,Garbage in, Garbage out,Cochrane协作网偏倚风险评价工具,Cochrane风险评价工具(RCT),Cochrane协作网偏倚风险评价的具体标准,疏/舒肝解郁胶囊治疗抑郁症的RCT(32)评价结果,收集和提取数据资料(collecting of data), 判断收集数据的可靠性.一般资料研究特征(疾病/患者，干预措施，设计方案)结果测定随访失访,（六）数据提取与收集,数据提取表,汇总分析与结果报告(analysis and presenting results)定性分析：用描述的方法，对研究的设计方法和结果进行总结。定量分析： 1) 异质性检验 2) Meta分析,（七）Meta分析,Meta分析的统计步骤,包括（四步法）：异质性（同质性）检验；计算合并效应量；合并效应量的假设检验与区间估计 ；敏感性分析/亚组分析。,步骤1：异质性检验 (Heterogeneity Test),检验多个原始研究结果间的一致性: Q检验法及I2指数 图形法,异质性分类,统计异质性: Variability in the intervention effects being evaluated 临床异质性：Variability in the participants, interventions and outcomes studied 方法学异质性：Variability in study design and risk of bias,统计异质性检验结果,森林图目测：可信区间的重叠交叉程度异质性检验：Q检验：P0.10和P0.10I Square(I2):0% to 40%: might not be important; 30% to 60%: may represent moderate heterogeneity; 50% to 90%: may represent substantial heterogeneity*; 75% to 100%: considerable heterogeneity*.,根据异质性检验结果选择不同处理方式：若满足同质性，则选用固定效应模型(Fixed Effect Model)，计算合并效应量；若不具有同质性，I2 指数 (Q-df)/Q可以接受(75%)，考虑Meta回归、亚组分析若异质性过于明显，则应放弃进行Meta分析，仅作定性描述。,步骤2多个研究的效应量合并,将多个研究的结果合并（或汇总）成为一个合并效应量，以反映多个研究综合结果。常用效应量的表达方式有：数值变量资料: 均数差值（或标准化均数差值）分类变量资料: OR (比数比)、RR (相对危险度) 。,步骤3合并效应量的统计推断,检验合并效应量在总体上是否具有统计学意义。合并效应量的总体推断方法:假设检验(Hypothesis Test)合并效