后抗生素时代抗菌药物优化选择及管理策略

“后抗生素”时代抗菌药物优化选择及管理策略,齐鲁医院神经外科 和政,相关感染免疫检测,主要内容,被错误引导的狂热者的肖像,在 1969 年，美国外科医生William H Stewart基于对抗伤寒，霍乱和天花的成功的狂热，断言,close the book on infectious diseases,抗生素时代感染仍是人类健康的主要“杀手”,IIIIIIII,Bad Bugs: ESKAPE,Enterococcus faecium;Staphylococcus aureus; Klebsiella; Acinetobacter; Pseudomonas; Enterobacter,MRSA在全球广泛流行,GPRS呼吸道标本金葡菌中MRSA的发生率63.2%-87.2%(2005-2012),部分地区MRSA流行现状 (SENTRY Program, 2004-2013，60,000菌株),2010年CHINET监测网各医院MRSA菌株检出率,China:ESBL incidence rate,Wang H, Chen M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2005, 51, 201-208 CMSS/SEANIR/CARES.,year,2013年CHINET产ESBLs菌株检出率,Recent Data in Antimicrobial Resistance in HAI,30 % P. aeruginosa resistant to fluoroquinolonesCarbapenem-resistant A. baumannii37% in VAP29% in CLABSI26% in CAUTICarbapenem-resistant K. pneumoniae10% in CLABSI and CAUTI,Hidron et al. SHEA Annual Meeting, April 2013,13,我们已经陷入了 耐药菌肆虐的时代！,全球共同抗击抗生素耐药危机,Nature509, 555557 (29 May 2014）doi:10.1038/509555a,2005年-2010年，即使是相对昂贵的抗生素销售，印度增加了5倍，埃及增加了3倍。这些增长是由于各类非处方抗菌药物的销售不受管制所造成,怎样才能做到 合 理 ？,合理用药的重要性,优化抗菌治疗策略,3R+3D降阶梯治疗短程治疗策略联合治疗转换治疗,合理应用抗菌药物,3R - Right Patient - Right Time - Right Antibiotic3D - Drug - Dose - Duration,整合概念：优化抗菌治疗,Right Patient 有指征的病人Right Antibiotic 合适的抗生素Dose 剂量及其分配，即方案Duration 疗程、包括开始时间Maximal Clinical Outcome 尽可能好的临床结果Minimal Resisitance 尽可能低的耐药,2R+2D+2M,2RDM,合理应用抗生素 -时间依赖性抗生素,时间依赖性抗生素的给药原则杀菌作用取决于血与组织中药物浓度，超过最低抑菌浓度（MIC）的时间，而与药物峰浓度关系不大。用药原则是缩短用药间隔，减少每次用量，使血药浓度在24h有60%时间超过MIC。该组药物有内酰胺类、单环类。,肺部感染及其抗生素治疗特点-中国老年学杂志 2003年1月第23卷,合理应用抗生素 -浓度依赖性抗生素,浓度依赖性抗生素的给药原则杀菌作用取决于药峰浓度的高低，峰浓度越高，杀菌所需时间越短，而低浓度较易诱发细菌产生耐药性。剂量集中使用，将间隔时间延长。该组药物有氨基糖苷类和喹诺酮类抗生素,肺部感染及其抗生素治疗特点-中国老年学杂志 2003年1月第23卷,降阶梯治疗,降阶梯治疗：早期适当治疗,早期适当治疗：早期经验性应用广谱抗生素，以覆盖所有致病菌，进行“重锤猛击”。了解当地的微生物学资料，确保覆盖正确的致病菌根据培养结果和临床疗效，可以采用“目标治疗”,Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474.,起始抗生素的选择?,最可能的部位、病原菌,细菌流行病学（科室、单位、地区）,既往使用的抗生素,耐药的可能性,最小的副作用,选择正确的种类,正确处方最佳剂量、途径、疗程,剂量（组织、血浓度）途径（感染严重程度、药物生物利用度）给药方法（浓度、时间依赖性药物）疗程（部位、菌株）防止复发、减少耐药,早期适当治疗的步骤,留取培养。根据临床症状、病房细菌耐药性资料以及治疗指南选择广谱抗生素，制定经验性治疗方案。 留取和分析微生物学资料根据上述资料调整治疗方案再次对患者病情进行评价,从经验性广谱抗生素治疗中受益者,具有严重感染的危重病患者呼吸机相关性肺炎 (VAP)医院获得性肺炎血行性感染重度社区获得性肺炎脑膜炎,短程治疗,始于结核、性传播疾病等的治疗AECOPD的患者3-5d与8-14d的疗效相当VAP患者3d与10-21d疗效相当除PAE，8d和15d的抗生素治疗对于VAP患者的疗效相当,抗生素治疗时限,ATS/IDSA指南常规的抗生素治疗时间为7天铜绿假单胞菌治疗时间为14-21天VAP患者在接受正确的抗生素治疗的6天内会出现明显的临床效果亚洲HAP学组的共识初始经验治疗时间为7-14天如果证实存在MDR病原体，治疗时间可延长至14天治疗期间，需要经常评估患者的反应，根据患者情况酌情减量,联合治疗,指征-病原菌未明确的严重感染（粒缺）-怀疑或已证实的混合感染及严重感染-限制或防止耐药（结核）缺点-增加过敏和毒性反应、二重感染 -药物拮抗（抑菌剂和杀菌剂）、费用,优化抗菌药物临床管理,制定指南处方限制抗菌药物应用的多样化抗生素的轮换抗菌药替换或干预治疗,抗菌药物管理相关规定,抗菌药物分级管理规定抗菌药物临床应用指导原则 抗菌药物指导原则实施细则处方管理暂行规定 关于进一步加强药品管理的实施方案关于进一步落实合理使用抗菌药物的管理规定,关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知,严格执行抗菌药物分级管理制度,抗菌药物分级管理制度,第一线药物（非限制使用）安全、有效、对细菌耐药性影响较小、价格便宜。 第二线药物（限制使用）疗效、安全性、价格有局限性，细菌易耐药第三线药物（特殊使用）不良反应明显，临床需要倍加保护，避免细菌产生耐药；新上市的；疗效或安全性临床资少，价格较贵。,38号文件规定特殊使用类别的抗菌药物,抗菌药物分级管理制度实施,第一线药物（非限制使用） 病房临床医师处方第二线药物（限制使用） 主治及以上职称处方第三线药物（特殊使用） 高级职称医师处方,掌握联合应用指征,联合应用指征： 一线医师：单一抗生素类药物 二线医师：二联抗生素类药物， 科主任 ： 三联以上抗生素类药物使用二联及二联以上抗生素或三线抗生药物必须将用药理学依据详细记入病程。,急、住、进修生：用非限制类抗生素。专科专家门诊：一、二线抗菌药物。普通门急诊：单一抗生素药物。专家门诊：用两联，不用三联以上。门诊处方不得使用三线抗菌药物。,抗菌药物应用的多样化（Heterogeneity）,根据指南、本地区耐药状况、既往的经验及临床患者的需要选择抗菌药物。不刻意地去按照某一种策略或观点去选择抗菌药物。不刻意地去选择某一类的抗菌药物，用药方法尽可能单药治疗，用药选择尽可能的多样化。,可降低整体耐药率，但远期疗效不清楚,抗生素的循环使用,轮替计划环丙沙星联合/不联合克林霉素 哌拉西林-他唑巴坦 碳青霉烯类 马斯平联合/不联合克林霉素每三个月轮换一次每季度轮替抗生素的方案可总体死亡率，抗生素耐药菌所致感染的发生率,VAP的死亡率,Ravindra methta, et al clinical pulmonary medicine, 2002; 9: 242-243,抗生素的循环使用,抗菌药物干预,是指针对细菌耐药，以治疗耐药菌感染、控制耐药菌流行为目的，策略性选择应用抗菌药物的临床用药方案。抗菌药物干预策略，主要包括采取减少三代头孢菌素的使用等措施，有效地预防并减少ESBLs的发生和耐万古霉素肠球菌（VRE）的发生。策略性选择应用抗菌药物的临床用药方案目的就是把所治疗的感染控制下来而又不诱导细菌耐药的出现 。减少抗生素附加损害。,策略性选择抗菌药物的条件,广谱抗菌活性，能覆盖院内感染常见细菌对主要（被干预）耐药细菌有效：如产ESBL菌、VRE等不应诱导出其他耐药菌（结构、抗菌机制、耐药诱导性等差异）已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性临床干预有效的依据符合药物经济学原则可选择药物：不同目的药物选用不同可选择的药物：哌拉西林/他唑巴坦，亚胺培南，头孢吡肟?,临床分离菌及相关感染免疫检测在优化抗菌治疗中的指导意义,可疑HAP, VAP 或 HCAP的治疗策略- 2005 ATS 指南,ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416,细菌学策略,采用下呼吸道分泌物（气管内吸出物）的定量培养来确定是否有肺炎以及肺炎的病原菌。要诊断为VAP/HAP并明确病原菌，标本中的细菌生长需要超过一定的浓度阈值。细菌生长低于某一阈值则认为是细菌定植或污染。,细胞内微生物的吉姆萨染色、革兰染色或细胞分类计数等辅助检查可用于增加后面培养阳性的可能性，也可用于在得到培养结果之前指导是否需要抗生素治疗。所有VAP疑诊病人应行血培养，阳性结果表明有肺炎或肺外感染存在。 有大量胸腔积液和出现胸腔积液毒性症状的病人，应行诊断性胸腔穿刺+培养。,相关感染免疫检测,降钙素原-1，3-D葡聚糖（G试验）半乳甘露聚糖抗原（GM）隐球菌抗原,降钙素原,PCT是一种蛋白质，当严重细菌、真菌、寄生虫感染以及脓毒症和多脏器功能衰竭时它在血浆中的水平升高。自身免疫、过敏和病毒感染时PCT不会升高。局部有限的细菌感染、轻微的感染和慢性炎症不会导致其升高。细菌内毒素在诱导过程中担任了至关重要的作用。PCT是诊断和监测细菌炎性疾病感染的一个参数。PCT的测定可以预示为：作为一个急性的参数来鉴别诊断细菌性和非细菌性感染和炎症。,-1，3-D葡聚糖（G试验）,G试验检测的是真菌的细胞壁成分-(1,3)-D-葡聚糖，人体的吞噬细胞吞噬真菌后， 能持续释放该物质，使血液及体液中含量增高。1-3-D-葡聚糖可特异性激活鲎（Limulus）变形细胞裂解物中的G因子，引起裂解物凝固，故称G试验。适用于除隐球菌和接合菌（包括毛霉菌、根霉菌等）外的所有深部真菌感染的早期诊断，尤其是念珠菌和曲霉菌，但不能确定菌种。,半乳甘露聚糖抗原（GM）,GM试验检测的是半乳甘露聚糖，主要适于侵袭性曲霉菌感染的早期诊断。曲霉菌特有的细胞壁多糖成分是（1-5）呋喃半乳