化疗导致恶心、呕吐的预防及治疗(2014-4-30)

化疗所致恶心呕吐的防治进展,膈肌收缩,肋间肌收缩,胃收缩,腹腔内压增加,胸腔内压增加,胃内压增加,腹肌收缩,张口张声门,胃内容物喷出,呕吐的机制,引起恶心/呕吐的危险因素,化疗药物的种类化疗药物的剂量化疗方案和给药途径患者的个人因素性别（女性患者更易呕吐）年龄（年轻患者更易呕吐）既往化疗致吐史饮酒史（饮酒史患者不易呕吐）,NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2014: Antiemesis. NCCN, 2014,呕吐所产生的危害,病人脱水，电解质紊乱，吸入性肺炎，病情加重虚弱，精神抑郁无法忍受呕吐，畏惧甚至拒绝化疗更改治疗方案家属增加家属心理负担加重经济负担增加护理工作量,内容,CINV的发生机制、分类及影响因素,5-HT3拮抗剂的发展,NK1拮抗剂的发展,CINV的治疗进展,2004年意大利佩鲁贾会议达成共识,确立4个致吐风险等级先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用,25种抗肿瘤药致吐性比较,顺铂氮烯咪胺放线菌素D（更生霉素）氮芥六甲嘧胺环磷酰胺卡铂环己亚硝脲（罗氮芥）氯乙亚硝脲（卡氮芥）阿霉素柔红霉素去甲氧柔红霉素异环磷酰胺阿糖胞苷去碳长春花碱丝裂霉素C鬼臼乙叉甙长春花碱酰胺博莱霉素氨甲喋呤5-氟尿嘧啶苯丁酸氮芥长春新碱长春花碱三苯氧胺,化疗导致的恶心呕吐的病理生理学,嗜铬细胞,1,2,延髓的化学感受器,3,参与呕吐的神经递质,Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.,止吐药物的机理和分类,止吐药通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为呕吐机制最终的共同途径尚不明确，所以尚没有一种止吐药可以对所有种类化疗呕吐提供全面保护。,Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2006: Antiemesis. NCCN, 2006.,第一代,P物质与5-羟色胺在CINV中的关键作用1,2,3,化疗药物同时通过中枢和外周两条通路作用于呕吐中枢：中枢通路：主要由P物质调节，作用于在大脑呕吐中枢高度聚集的NK-1受体，该通路主要与迟发性恶心呕吐均相关。外周通路：主要由5-羟色胺调节，作用于肠道部位的5-HT3受体，该通路主要与急性恶心呕吐相关。,1.Hesketh PJ,et .Eur J Cancer.2003;39:1074-1080.2.Tavorath R,et al. Drugs. 1996;52(5):639-648.3.Diemunsch P,et al.Drugs. 2000;60(3):533-546.,急性恶心/呕吐：用药后数分钟到数小时内出现，一般24小时内缓解,用药后5-6小时最高峰。迟发性恶心/呕吐：用药24小时后出现。顺铂引起的迟发性呕吐常于给药后48-72小时达最高峰，可持续6-7天。预期性恶心/呕吐：在前一次化疗中出现恶心/呕吐的病人，在下一次化疗开始前就出现恶心/呕吐。属条件反射，发生率18%-57%，常以恶心为主，年轻人发生率高于老年人。突破性恶心/呕吐：指在给予预防性止吐治疗后仍出现的且需解救治疗的恶心/呕吐。难治性恶心/呕吐：预防性或解救性止吐治疗均失败的病人,化疗所致恶心/呕吐的分类,NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2014: Antiemesis. NCCN, 2014,预期性呕吐Anticipatory,急性呕吐Acute,迟发性呕吐 Delayed,化疗,24 hours,具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天,CINV类型,Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV):化疗导致的恶心呕吐,这是卡铂、顺铂、环磷酰胺（阿霉素）的呕吐强度图。由于药物随着时间推移仍会出现呕吐，所以这四种药物易引起延迟性呕吐。,CINV各时间段不同神经递质的参与1,1.Hesketh PJ,et al.Eur J Cancer.2003;39:1074-1080.,止吐治疗研究的发展史,1979 类固醇1981 大剂量胃复安1983 大剂量胃复安与类固醇并用1987 5-HT3拮抗剂1990 5-HT3拮抗剂与类固醇并用1993 5-HT3与多巴胺D2拮抗剂并用2003 第二代5-HT3拮抗剂(帕洛诺司琼)、NK-1拮抗剂,内容,CINV的发生机制、分类及影响因素,5-HT3拮抗剂的发展,NK1拮抗剂的发展,CINV的治疗进展,5-HT3拮抗剂的作用机理,5-HT3受体拮抗剂上市历史,目前FDA批准上市的产品有4个：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼,第二代5-HT3受体拮抗剂的特点（Palonosetron 帕洛诺司琼）,第二代5-HT3受体拮抗剂的特点：5-HT3受体亲和力是第一代的30-100倍药物血浆半衰期长达40小时临床疗效:对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂 对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第一代副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似或较轻FDA批准的适应症(2003.7.25):中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐,经典结合位点,帕洛诺司琼特有新结合位点,28%,19%,5-HT3受体3D构型,帕洛诺司琼 3D构型,帕洛诺司琼特有新结合位点是高亲和力和超长半衰期的物质基础,22%,5-HT3 RA的疗效比较,急性呕吐,延迟性呕吐,呕吐全程控制,恶心程度,第二代相当或优于第一代,第二代全面优于第一代,帕洛诺司琼提高中度致吐化疗延迟性呕吐CR 14-19%,CR:无呕吐和无解救药物,Study 2:帕洛诺司琼 0.25 mg iv d1 vs 格拉司琼 3mg iv d1,中国223例III期临床无地塞米松,欧洲570例 III期临床无地塞米松,Study 1:帕洛诺司琼 0.25/0.75 mg iv d1 vs 昂丹司琼 32mg iv d1,急性期(D1)81%:69%P=0.0085,延迟期(D2-5) 74%:55%P0.05,延迟期(D2-5)64%:50%P0.05,19%,16%,帕洛诺司琼+地塞米松提高重度致吐化疗延迟性呕吐CR12%,CR:无呕吐和无解救药物,12%,12%,NCCN止吐指南(2014) 5-HT3拮抗剂成为联合预防重度CINV首选止吐用药之一,临床工作中存在的问题,治疗过度：所有的化疗均采用5-HT3拮抗剂治疗不足：所有的化疗只采用5-HT3拮抗剂,内容,CINV的发生机制、分类及影响因素,5-HT3拮抗剂的发展,NK1拮抗剂的发展,CINV的治疗进展,阿瑞匹坦: 首个 NK-1受体拮抗剂1,2,3,4,人NK-1受体的选择性、高亲和力拮抗剂2可穿过血脑屏障2阻断人体大脑内NK-1受体，高效拮抗P物质11,12抑制顺铂等细胞毒性化疗药物引起的呕吐13,1.Hesketh PJ,et al.Eur J Cancer.2003;39:1074 -1080.2.Bergstrm M,et al.Biol Psychiatry.2004 May 15;55(10):1007-12.3.Hargreaves R.J Clin Psychiatry.2002;63 Suppl 11:18-24.4.Tattersall FD,et al.Neuropharmacology.2000 Feb 14;39(4):652-63.,30,阿瑞匹坦可阻断人脑的 NK1 受体,阿瑞匹坦给药前， 示踪剂与NK-1受体广泛结合。,1.Keller M et al. Biol Psychiatry. 2006;59(3):216223.,给予阿瑞匹坦（100mg/d，持续14d）后，小脑（左）和纹状体（右）；NK-1受体占用率达94%，示踪剂与NK-1受体结合率大幅下降,给药前,给药后,基于阿瑞匹坦剂量的神经激肽1 (NK-1) 受体预计占有率1,31,呕吐占有率预测,40 mg,125 mg,375 mg,阿瑞匹坦的平均血浆谷浓度,受体占有率, %,1. Adapted from Hargreaves R. J Clin Psychiatry. 2002;63(suppl 11):1824.,阿瑞匹坦预防CINV的证据顺铂研究,口服 NK-1拮抗剂阿瑞匹坦可预防急性和迟发性化疗所致恶心和呕吐：2项随机双盲安慰剂对照试验的汇总数据,Warr DG, Grunberg SM, Gralla RJ, et al.Eur J Cancer. 2005;41:1278-1285.,研究目的与设计1,目的：评估在预防与第一个疗程高剂量顺铂有关的CINV时, 包括阿瑞匹坦与安慰剂3天给药的治疗方案的有效性和耐受性,33,1.Warr DG et al. Eur J Cancer. 2005;41:1278-1285.,随机、平行、多中心、双盲、安慰剂对照试验实体瘤患者 (例如， 呼吸系统、泌尿生殖与消化系统)未接受过顺铂,接受包括顺铂 70 mg/m2化疗方案的所有患者(n=1,099),阿瑞匹坦方案(阿瑞匹坦,、5-HT3 受体拮抗剂以及 皮质类固醇)(n=547),阳性对照方案(5-HT3 受体拮抗剂以及皮质类固醇)(n=552),止吐方案 1,34,使用阿瑞匹坦和皮质类固醇的安慰剂，以维持盲态。阿瑞匹坦是 CYP3A4 的中度抑制剂和诱导剂，可导致地塞米松血浆浓度升高；在使用阿瑞匹坦方案时应降低地塞米松剂量。PO=经口； IV=静脉内； qd=每天一次； bid=每天两次。 1.Warr DG et al. Eur J Cancer. 2005;41:1278-1285.,有效性：第一个疗程中急性期或迟发期的完全缓解a,1,35,=21%(P0.001),=13%(P0.001),a无呕吐，且未使用救助药物。1.Warr DG et al. Eur J Cancer. 2005;41:1278-1285.,有效性：在第一个疗程无呕吐 1,36,=22%(P0.01),=13%(P0.01),=22%(P0.01),1.Warr DG et al. Eur J Cancer. 2005;41:1278-1285.,有效性：在第一个疗程无恶心a,1,37,=6%(P0.05),=2%(P=NS),=8%(P0.01),a最大恶心视觉模拟量表 (VAS) 评分6 / 7 确定.1.Warr DG et al. J Clin Oncol. 2005;23:28222830.,内容,CINV的发生机制、分类及影响因素,5-HT3拮抗剂的发展,NK1拮抗剂的发展,CINV的治疗进展,NCCN止吐指南,NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009.,对高度止吐风险化疗药物的联合治疗,NCCN止吐指南(2014) 5-HT3拮抗剂成为联合预防重度CINV首选止吐用药之一,NCCN推荐选择止吐药物原则,在应用中度或高度致吐化疗药物前一天应用5-HT3受体拮抗剂每天口服或静脉使用地塞米松，最后一次化疗结束后继续使用2-3天地塞米松。在三天化疗方案前可一次静脉或口服应用帕洛诺司琼，代替其它5-HT3受体拮抗剂每天口服和静脉使用在应用高度致吐化疗方案和可导致迟发性恶心呕吐的多日化疗方案时，可选用阿瑞吡坦。在化疗前1小时口服阿瑞吡坦125mg+5-HT3受体拮抗剂+地塞米松。开始化疗后第2-3天口服80mg阿瑞吡坦。,高、中度致吐风险化疗的止吐药物预防, H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂,* 依次为昂丹/格拉/帕洛诺司琼，托烷司琼,连续多天化疗的管理原则,连续多日化疗期间，急性和迟发性呕吐有可能重叠发生，故在制定每日止吐方案较为困难。中高致吐性化疗，5-HT3受体拮抗剂应该每天化疗开始前给药。中、高致吐性化疗，应该给予地塞米松每日一次，并在化疗结束后持续应用2-3天，以预防可能的迟发性恶心/呕吐。阿瑞吡坦可以用于高致吐性药物的多日化疗，以预防延迟性恶心/呕吐。阿瑞吡坦应该在化疗前1小时给药，需同时给予5-HT3受体拮抗剂与地塞米松。,NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009.,总结：临床止吐药物的选择,5-HT3受体拮抗剂是预防中、高致吐化