胰岛素临床应用及进展

胰岛素临床应用及某些进展,胰岛素治疗研究的进展,提高纯度，降低免疫原性从动物Ins发展到生物合成Ins生物合成改良的人Ins“类似物”成功由单一的短效制剂发展到中、长效预混合系列制剂Ins给药方法和注射工具的改进,Ins的类型人、猪、牛Ins结构中氨基酸顺序的差别,不同纯度Ins,重结晶Ins用结晶方式生产，杂质约20000ppm,具免疫抗体单峰Ins从动物胰腺提取，经滤过层析等纯化过程而得，PI1/1000，无脱氨基和其他杂质纯度98%，免疫原性， Ins抗体减少单组分Ins用化学滤过色谱法将一般Ins纯化，去杂质，经层析技术获单峰Ins，再进一步经离子交换色谱法纯化得更纯单组分Ins，纯度达99%以上生物合成人Ins采用DNA重组技术人工基因合成，与人体内源性Ins结构完全相同，具单组分纯度，无污染， PI4ppm,细菌蛋白4ppm，不产生抗体,胰岛素类似物,根据需要，用DNA重组技术，合成不同的氨基酸序列和特性超短效 的胰岛素类似物制剂，即非动物也非人Ins，而是Ins的突变体，目前应用的Ins都是6聚体，它在皮下不能跨越毛细血管，只有分解为单体后才能被吸收。而类似物是单体，注射后快速吸收，因此起效较快。,人胰岛素与类似物的结构,人胰岛素,类似物,六聚体,单体,胰岛素类似物的种类,Aspart:商品名Novorapid(诺和锐)由 诺和诺德公司研制生产。Lispro：由Lilly公司研制生产。,Aspart与Lispro 比较,胰岛素Lispro（Humalog)也是一种作用迅速的人胰岛素类似物，在1型糖尿病和2型糖尿病的治疗中，与人胰岛素相比， Lispro与诺和锐TM在药代动力学方面具有广泛的相似性，包括起效较快和峰浓度较高。,胰岛素类似物的特点,A) 起效快，达峰快，更符合生理需求 B) 降低了普通胰岛素的缺点-低血糖，能使夜 间严重低血糖危险降低72%。C) 能更好降低餐后高血糖D）增加了给药的灵活性，尽管诺和锐TM是为餐前即刻注射而设计的，用于餐后注射也能获得满意的餐后血糖控制效果。E）诺和锐更适合在胰岛素泵中使用：结晶更少F）安全性、耐受性与人胰岛素相同。,按需要选择胰岛素制剂,1.短效：主要控制当餐饭后的血糖2.中效：控制两餐饭后的血糖，以第二餐为主3.长效：无明显的作用高峰，主要提供基础水平的胰岛素,胰岛素作用时间示意图,短效胰岛素 起效1/2h，高峰1-3h持续6-8h,中效胰岛素 起效2h，高峰4-12h 持续18-24h,预混胰岛素 起效1/2h，高峰2-8h 持续24h,混合胰岛素,预混合胰岛素 Mixtard 30HM,双时相胰岛素，中效人胰岛素诺和灵30R（30%短效人胰岛素+70%中效人胰岛素的混合剂） Momotard50HM,双时相胰岛素，诺和灵50R（50%短效人胰岛素+50%中效人胰岛素的混合剂） 70/30优泌林（Humulin70/30)为70%优泌林N与30%优泌林R混合液,混合胰岛素 根据临床需要配制成不同比例的制剂，为短效+长效，短效+中效等，按照不同病情短效+长效胰岛素比例可配成2：1，3：1，或4：1,注意事项保存：48，小于30，不能冰冻，不宜振动，乘飞机旅行不宜托运2、注射途径：澄清短效：静推、皮下、肌注 中长效混悬液：皮下、肌注3、如自行配制混合胰岛素，应选用同系列短、中、长效的中性制剂，每单位PZI可使0.5-1uRI变为长效Ins因此短效Ins比例不要小于2：1，配制时先抽取短效，后抽取中、长效。4、有计划地轮换不同部位，间距2.5cm，不在脐部5cm范围内注射5、垂直插入针头，注射后按压注射部位但不要按摩,Aspart（诺和锐）适用人群,A、1型糖尿病患者B、血糖控制不佳的2型糖尿病患者C、老年糖尿病患者D、使用胰岛素泵的患者E、无法遵医嘱保证餐前30分钟注射胰岛素的患者,Ins输注工具,常规毫升注射器美国B-D公司的超细针Ins注射器，针头 锐，相对无痛便携式Ins笔，是将Ins预充于钢笔棒的注射器中便于旅行、上学或在工作场所注射，毋需携带注射器和Ins药瓶喷射注射器，亦称原针注射仪， Ins 在压力下通过注射仪微孔，以喷雾形式注射皮下，Ins吸收快作用快,诺和笔1.5 诺和笔2 诺和笔3 诺和英（胰岛素电子给药器） 特点： 针头细短，注射几乎无痛 剂量准确，可置换卡式Ins笔 芯 应用简单方便病人依从性强 终身售后服务,治疗方案,常规Ins治疗,1、多次短效型Ins注射，适用于Ins基础分泌尚可餐后Ins分泌不足，一般采用短效型Ins，三餐前30分钟注射 剂量：早餐前最大占全日40%，晚餐前次之占35%，午 餐前又次之占25%，如一天四次剂量分配为31%，23%，23%，23%。2、多次短效型与中效型或长效型Ins联合注射，适用于病程长， Ins基础和餐后分泌都更差的DM者，除用上述短型外，宜在晚餐前再加少量中效或长效型控制后半夜及早餐前高血糖，由于早餐后高血糖也很难控制，还应在早餐前使用较大剂量短效型Ins,3、每日二次短效型和中效型联合注射，适用于尚有一定Ins储备功能的DM者，中效型和短效型Ins的比例以2：1为适当，最多为1：1，短效型Ins剂量不可多于中效型4、每日一次短效型和长效型Ins联合注射，适用于有Ins储备功能的DM患者，如果所用长效型为PZI则应注意1单位PZI可与大约0.5-1单位RI结合，RI与PZI 比例为2：1时，其作用时间相当于NPH。5、每天1-2次中效Ins，体重正常者用15-20u/d，开始如病情较重，控制差者或需要量在50u以上者需分二次注射，总剂量2/3在早餐，1/3在晚餐前注射。,正常人基础状态下每h释放1u lns称基础分泌（basal)进餐后可增加到3-5u称追加分泌（bolus)强化Ins疗法目的在于使外源Ins的浓度变化模拟生理basal/bolus分泌规律，从而使血糖昼夜变化接近生理水平。,强化Ins治疗,强化Ins治疗是利用一种能模仿胰岛性能，适时适量注入Ins的方法或装置，使DM患者能维持生理性血糖浓度，与常规Ins治疗不同之处是强化Ins要加强血糖自我监测（每日6次以上）病人与医生密切保联系和定期复诊，皮下注射Ins4次/日以上，根据血糖随时调整Ins剂量，使血糖在1日中任何时候均保持在正常或接近正常范围。,人工胰岛,闭环系统 有血糖感受器，电子计算机及注射泵，Ins注射量是受连续不断感受的血糖浓度的反馈调节，适用于住院或急救病人,开环系统,比闭环系统省一项血糖监护仪，仅由电控部分与注射泵两部分组成，有两个可调变注射速度： （1）基础速度即24h内均匀地注射速度，可持续释放少量Ins； （2）脉冲速度即在餐前或餐时增加一次注射速度，使餐前或餐时适量增加释放量，优点：机器体积小，便于携带；缺点：是Ins注射量不能自动调节，病情突变时Ins的注射量未能随之及时迅速地按当时需要而随时有所改变。,胰岛素泵治疗的适应症,1、代谢不稳定：一部分1型DM患者病情难以控制，易变脆性，尽管注射Ins非常小心，但血糖极不稳定，总是忽高忽低，由于胰岛素泵可模拟正常人体分泌Ins 方式，可使血糖稳定2、在早期肾脏及神经病变使血糖控制达标可抑制或缓解病情进展3、准备怀孕或己怀孕使血糖稳定，可减少由于DM妊娠导致的母亲及胎儿的不利影响,4、肾移植后，为了给移植肾脏提供一个良好的健康环境在移植前应开始用泵治疗，以防移植肾发生损害。5、胃轻瘫，会使食物吸收不稳定导致血糖调节十分困难，病人可选用Ins泵将餐前的一次性注射的Ins剂量长时间分次输注（30-4h）以适应胃排空的特点，降低餐后低血糖的危险。6、对那些由于工作需要或生活方式不固定的DM者，要通过Ins注射治疗稳定控制病情十分困难。,治疗方法,1型DM 较多采用多次多成分注射方案，剂量按体重参照血糖水平估计的方法 初剂量按0.5-0.8u/kg/d 一般不超过1u/kg/d 三餐前Ins剂量分配为早餐晚餐午餐 如1日4次短效则睡前用最小 并用短效和中效者，短效占总量2/3，中效占1/3 并用短效和长效者一般比例为2-4：1,如午餐前血糖高，应增加早餐前短效1-2u 如晚餐前血糖高则早餐中效1-2u 或增加午餐前短效1-2u 如睡前血糖高，增加晚餐短效1-2u 如晚餐前注射距离睡前相隔时间长或睡前及夜间血糖皆高，则加中效1-2u ，隔2-3天调整1次； 如空腹血糖，三餐后1-2h或前血糖8.3mmol/L以上，则每增加2.7 mmol/L相应增加1u 如低于5.5 mmol/L以下，每2.7 mmol/L相应减1u,如FPG较高需测2Am血糖，如 5.5 mmol/L，则可能为Somoggi的反应，需将睡前NPH减少1-2u,如2Am血糖 5.5 mmol/L则可能为睡前中效不够，可再加1-2u，每次只调整一种Ins，每日调1次，隔2-3日后监测血糖再调； 如有低血糖（ 3.3 mmol/L）而不能用饮食拖延，量不足或增加活动来解释则可按上述原则减少第二日相应时间的Ins。,对从常规胰岛素转换成诺和锐的患者大多数患者可按1：1剂量从普通人胰岛素转换为诺和锐注射时间由餐前30分钟改为餐前立即注射基础NPH剂量可能适当增加如果NPH用量增加过大，应改为早，晚各注射一次,转向或开始使用诺和锐TM的建议,2型DM,过去对2型DM以OHA为主，自DCCT报告发表后趋于比较积极应用Ins如果通过饮食、运动和足量OHA未能将FPG降到7.8mmol/L就有用Ins指征，但对肥胖与消瘦者宜区别对待： 瘦者：口服足量SU类效差就可开始Ins治疗，不 必试用 双呱或拜糖平 肥胖：趋于保守，应首先用双呱和/或拜糖平，强 调减肥，如FPG仍7.8mmol/L ，宜用Ins 与SU联合治疗,胰岛素与口服药的联合应用,联合用药的理论依据： 胰岛素分泌在糖尿病前期已有下降，但在发展为显性糖尿病时则明显下降，约下降5倍。而同期胰岛素敏感性在从正常到显性糖尿病的过程中仅下降40一些糖尿病胰岛素分泌不足远重于胰岛素抵抗 10的病人诊断为2型DM（40岁以上），但ICA/GAD阳性，可能为1型糖尿病的亚型另约5为MODY,2型DM Ins与OHA联合疗法,指征： 尚存剩余B细胞功能 已用足量SU类治疗失效者 己用常规Ins治疗但C肽曲线显示仍有一定B细胞功能的病人反指征： Ins及C肽释放曲线低平者,联合用药方法,采用原来足量OHA，增加注射1-2次混合Ins 1、早餐或睡前给一次中效 2、一日二次中短效混合Ins 3、一日四次短效Ins（三餐及睡前） 4、睡前一次中效Ins(三餐口服，睡前中效N） 四法血糖控制效果无显著差异。而口服加睡前注射N-Ins组血浆F Ins曲线最低，体重较少，肥胖DM者如只有FPG控制不佳，宜采用这种方案。,在2型糖尿病治疗中使用睡前中效胰岛素 的理论依据,能减少夜间肝糖元的异生和降低空腹血糖中效胰岛素的最大活性是在睡前用药后的8小时，正 好抵消在6:009:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象）最低的血糖水平常出现在病人醒来时(7:00AM)，易于自我监测血糖，避免出现低血糖依从性好，操作简单、快捷,胰岛素替代治疗,常规Ins治疗,指征： 联合疗法无法满意控制者方法： 1、早、晚餐前各注射1次混合Ins（短中效） 2、早餐前用混合，睡前用中效注意点： 肥胖者Ins需要量大，用Ins治疗后可进一步发 胖， 发生高胰岛素血症，因此需特别注意节食及运动,恢复OHA的指征,1、空腹C肽0.4mmol/L,餐后0.8-1mmol/L2、肥胖病人体重明显3、全日Ins量己减少到30U以下4、因感染、手术、外伤、心理创伤和妊娠等用Ins治疗而应激己经消除者,1、小剂量胰岛素持续静脉滴注，0.1U/kg/hour。当血糖降至l39mmol/L时改为5%葡萄糖液加胰岛素。尿酮体消失后，根据血糖、尿糖测定结果及进食情况调整胰岛素剂量，然后逐渐恢复平时的治疗。 2、静脉补液，多采用等渗氯化钠溶液，无心功能不全者，最初2小时内宜快速输入l000一2000ml。以补充血容量，第2一6小时继续输入1000-2000ml。当血糖降至l39mm0l/L左右时改输5%葡萄糖液，并在其内加入速效胰岛素。第一天总量约为4000-5000m1，严重失水者6000-8000ml。,糖尿病酮症酸中毒治疗,3、纠正电解质及酸碱平衡失调，根据治疗前血钾水平及尿量决定补钾量和速度轻、中度酸中毒经充分补液和胰岛素治疗即可纠正，无需补碱。严重酸中毒(血pH7.1或碳酸氢根降至5mmol/L），给予碳酸氢钠50mmol/L，可用5%碳酸氢钠84ml经注射用水稀释至l.25%等渗溶液后静脉滴注。 4、治疗诱因和并发症，包括休克、严重感染、心功能衰竭、肾功能衰竭、脑水肿等。,DM患者围手术期Ins应用,手术应激对DM患代谢的影响1、 Ins拮抗激素，中小手术可使血糖1.1mmol/L,大手术血糖3.3-4.4 mmol/L(60-80mg/dl)2、DM代谢紊乱增加手术的复杂性和危险性3、高血糖抑制白细胞吞噬异物能力和趋化性，易致感染4、血糖1 1.1mmol/L时组织修复能力，切口愈合延迟，易裂开,术前准备,原用OHA的DM患者一、小手术：指1/2-1h完成，而术后进食不受影响，且用OHA达术前指标的，可在术前一日晚饭前停服半衰期长的降糖药（如HB419）或在手术当天晨停服半衰期较短的降糖药（如美吡达）二、大手术：指2h以上完成者都需在术前改用Ins，2型DM至少在术前3日停用OHA，改用短效Ins 1型DM术前按病情调整Ins，用长效者，至少在术前3日改用短效,术前准备的要求,FPG在7.25-8.34mmol/L(130-150mg/dl)， 餐后PG6.6(120mg)-14mmol/L(250mg/dl)之间， 24h尿糖少于5-10g无酮症酸中毒,术中及术后Ins应用,小手术能进食者毋需输液，大中型手术或术后不能进食者，术前即开始静滴GIK混合液，并持续至术中、术后，糖类摄取量每日150-200g，液体每日2000-3000ml并按需增减一般情况下G：I=1:0.3-0.5u肝功不良者G：I=1:0.5-0.6u肥胖者G：I=1:0.4-0.6u糖皮质激素治疗中G：I=1:0.5-0.8u严重感染G：I=1:0.6-0.8u低温麻醉G：I=1:0.8-1.2u肾功不良者G：I=1:0.1-0.2u手术过程中应补充相应剂量钾盐以免发生低血钾,术后监护及控制目标,1、术前测血糖1次，术中1-2次，术后每2-3h再测1次2、血糖最好保持在8.3-14mmol/L(150-250mg/dl)范围3、尿糖控制在（+）或（）,急诊手术的Ins应用,DM患者如发生危及生命的外科急诊时，应将手术放在首位考虑，同时积极控制DM，如有严重DAK，手术可推迟数小时，尽快注射Ins，补充液体纠正水电酸碱平衡，方法与非手术相同，但Ins量应少些，分多次注射，以免低血糖，血糖不需降至正常，允许在8.3-14mmol/L,最好在纠正酸中毒后再手术，如推迟手术有生命危险，可在手术过程中处理酮症酸中毒。,妊娠DM的Ins应用,1、孕期不宜用OHA，因SU类可通过胎盘导致胎死宫中或畸胎2、孕期宜用不能通过胎盘的Ins为宜，当饮食控制后血糖8.4mmol/L，宜用短效Ins治疗，剂量因人而异： 妊娠早期：因Ins拮抗激素少，早妊反应，摄食少，用量应较妊前1/3 妊娠中期： Ins需要量逐渐 妊娠未期：胎盘中Ins拮抗激素，孕妇的Ins敏感性，需较妊娠前增加1/2，甚至2-3倍,3、 Ins剂型用短、中效或短、长效，每日2-3次注射4、当血糖控制到正常或接近正常时，易发生低血糖反应，应注意加餐,分娩日Ins应用