β受体应用现状和存在问题

-受体阻滞剂:应用现状和存在问题,山东大学齐鲁医院张 运,-受体阻滞剂临床应用,历史、作用机制和药物特点-受体阻滞剂的循证医学证据治疗临床应用误区,阻滞剂必不可少的心血管药物,肾上腺素受体阻滞剂的发现和临床应用是20世纪药理学和药物治疗学上重大进展的里程碑之一诺贝尔评奖委员会在授予James Black 爵士1988年生理医学奖时评论：“自从200年前发现洋地黄以来，-受体阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大的突破”,肾上腺素能神经的心血管受体激动效应,人类心脏肾上腺素能受体调节的生物学反应,临床常用-阻滞剂的分类和附属特性,-阻滞剂治疗心血管疾病的机制,减慢心率降低交感神经张力抑制过度、持续的神经激素活性增高减少心律失常（包括复杂室性心律失常）提高心室颤动阈值减少心肌耗氧，缓解心肌缺血，缩小梗死面积,-阻滞剂：适应证最多的心血管药物,Wilhelmsen L, et al. J Hyperts 1987; 5: 561-572Wilstrand J, et al. JAMA 1988; 259: 1976-1982Hjalmarson A, et al. Lancet 1981; 11:623-827Research Group. Br Heart J 1986; 56: 400-413Roberts R, et al. Circulation 1991; 83: 422-437Olsson G, et al. J Am Coll Cardiol. 1985; 5: 1428-1437Kennedy HL, et al. Am J Cardiol 1994; 74: 674-680,-阻滞剂治疗高血压的合理性,有效降低血压对老年和青年病人同样有效美托洛尔、普萘洛尔和阿替洛尔已有长期随访结果的临床试验研究可与其它作用机制的抗高血压药物联合使用,Opie LH, et al. In: Drugs for the Heart. 4th ed. 1995: 1-30Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatmentof High Blood Pressure. Arch Intern Med 1993; 153: 154-183,MAPHY研究中美托洛尔降低高血压患者总死亡率,Wilstrand J, et al. JAMA 1988; 259: 1976-1982,时间(年),累积死亡数,利尿剂(83/1625),美托洛尔(65/1609),P=0.028,降低危险率22,MAPHY高血压患者中美托洛尔预防动脉粥样硬化,9080706050403020100,012 3 4 5 6 7 8 9 10 11,000000,美托洛尔在心肌梗塞中的作用,减轻心肌缺血减少心肌作功减少心肌无氧代谢减少心肌ST段抬高缓解缺血性胸痛减少室上性心律失常, 提高室颤阈值缩小梗死面积，防止再梗死降低长期死亡率,Goteborg Metoprolol Study中美托洛尔减少了急性心梗和心梗后患者的死亡率前3个月治疗期间累积死亡率,Herlitz J, et al. Am J Cardiol 1984; 53: 9D-14D,累积死亡数,美托洛尔(n=698),安慰剂(n=697),时间(天),P0.024,降低危险率36,706050403020100,0102030405060708090,斯德哥尔摩美托洛尔试验中美托洛尔减少了心肌梗死存活者中心脏性猝死的累积发生率,Olsson G, et al. Am J Cardiol 1985; 5: 1428-14374812162024283236,累积死亡率(%),美托洛尔(9/154),安慰剂(21/147),时间(月),P3月时)则一致改善心功能，LVEF明显增加这种急性药理作用与长期治疗截然不同的效应被认为是内源性心肌功能的“生物学效应”，而且是一种时间依赖性生物学效应。体外研究和动物实验均表明心功能的改善是由于内源性心肌细胞收缩功能的加强,Eichhorn EJ. Am J Med 1992; 92: 527-538,神经内分泌细胞因子系统的持续异常激活与心肌重塑之间形成恶性循环 阻断神经内分泌细胞因子的异常激活从而阻断恶性循环 是治疗慢性收缩性心力衰竭的关键,中华心血管病杂志 2002, 30(1):7-23,美托洛尔提高扩张型心肌病的左心室射血分数,*P0.05*P0.0001#P=0.013 ，与标准治疗比较,Hall SA, et al. J Am Coll Cardiol 1995;35:1154-1161,4035302520,左心室射血分数(),标准治疗美托洛尔,基线第一天第一月第三月,*,*,#,降低死亡率的新策略：MERIT-HF,MERIT-HF,慢性心力衰竭患者美托洛尔控释剂的随机干预临床试验,1,MERIT-HF：研究设计,* 对NYHA分级为III-IV级的患者，推荐起始剂量为每片25mg的盲药半片(12.5mg),逐步加量每天25200mg*,R,安慰剂观察期,安慰剂n=1600,美托洛尔控释剂n=1600,-2024681269121518212427303336,周,单盲,双 盲,月,MERIT-HF, AHA nov 98,23,Data unblinded by ISaC,The MERIT-HF Study Group, ACC, March 1999,随访月,百分率(%),安慰剂组p = 0.0062 (校正后)p = 0.00009 (原始数据),美托洛尔组,危险性降低= 34%,MERIT-HF 试验结果：总死亡率,0,3,6,9,12,15,18,21,20,15,10,5,0,MERIT-HF, AHA nov 98,24,最大规模的-阻滞剂治疗心力衰竭临床试验疗效显著而提前终止试验（平均随访1年）美托洛尔组总死亡率降低34%（p=0.00009）美托洛尔组心血管病死亡率降低38%（p=0.00003）美托洛尔组猝死率降低41%（p=0.0002）美托洛尔组心衰恶化致死率降低49%（p=0.0023）美托洛尔耐受性良好，停药率与安慰剂相似,The MERIT-HF Study Group, ACC, March 1999,MERIT-HF 试验结果：结论,MERIT-HF Study Group. Lancet 1999, 353(9169):2001-7,衰竭心脏肾上腺素能活性增加的主要来源是: 心脏神经元衍生的去甲肾上腺素NE对b1受体有较强的激动作用NE对人的b1受体的选择性为b2受体的20倍 为a1受体的10倍衰竭心脏 b1/ b2 / a1 约2 : 1 : 1因而：b1肾上腺素能受体通路是最主要的心脏毒性通路治疗心衰的有益效应是b1肾上腺素能受体拮抗的 一类效应(class effect),选择性b1阻滞剂美托洛尔、比索洛尔和非选择性b/a阻滞剂均可用于治疗心力衰竭目前的重点：将循证医学的结论应用于临床实践， 将b阻滞剂尽可能多地应用于有适应证的病人应根据患者特征/临床经验/药品价格选用一种b-阻滞剂,现阶段：,虽然b阻滞剂有丰富的循证医学证据，已被列入国际和各国的心衰、高血压、冠心病和心律失常治疗指南的一线药物，但是b阻滞剂在临床中的应用远远不足,阻滞剂在心衰治疗中使用不足,心衰治疗中药物的年处方量 (1000s),MDC (1993)CIBIS I (1994),U.S CarvedilolANZ,MERIT-HFCIBIS II,COPERNICUS,0,4,000,8,000,12,000,16,000,20,000,处方量,利尿剂,ACE抑制剂,地高辛,阻滞剂,IMS NPA, NDTI,0,20,40,60,80,100,奥地利,捷克,丹麦,芬兰,法国,格鲁吉亚,德国,匈牙利,以色列,意大利,各国使用阻滞剂情况,来源： 欧洲心血管学会,%,0,20,40,60,80,100,立陶宛,荷兰,破烂,葡萄牙,俄罗斯,斯洛伐克,斯洛文尼亚,西班牙,瑞典,瑞士,英国,各国使用阻滞剂情况,来源： 欧洲心血管学会,%,使用阻滞剂时有很多认知上的障碍,障碍,大型临床试验的结果和治疗指南的制定与被广泛采纳之间的距离很大,Beta-blockade in patients with symptomatic HF is a Class I recommendation ”Evidence for and/or general agreement that the treatment is useful and effective”Level of Evidence AData derived from multiple randomized clinical trials Data show survival benefit,ACC/AHA Guidelines. Circulation 2001;104:2996-3007ESC Guidelines. Eur J Heart Failure 2002;4:11-22,ACC/AHA/ESC心衰指南,医师为什么不给病人阻滞剂治疗?,病人有 COPD病人有糖尿病中国病人只能耐受低剂量,对副作用和耐受性的担忧:,副作用美托洛尔 安慰剂 差异 n=1990n=2001 治疗一年,感染5874-0.8%呼吸困难30270.1%肺水肿89-0.1%支气管痉挛68-0.1%COPD367-0.1%咳血17-0.3%任何呼吸道副反应108121-0.7%,The MERIT-HF Study Group,MERIT-HF研究中呼吸道疾病的报道,美托洛尔是b1受体选择性阻滞，对在呼吸道占多数的b2受体影响较小，故可安全使用,医师为什么不给病人阻滞剂治疗?,病人有 COPD病人有糖尿病中国病人只能耐受低剂量,对副作用和耐受性的担忧:,卡托普利与阿替洛尔： 型糖尿病患者临床终点发生率比较（ UKPDS ）,UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 317(7160):713-20,MERIT-HF: 糖尿病病人的危险下降,Deedwania P et al. ACC 2002,-30,-20,-10,0,10,总死亡,总死亡/总住院,总死亡/ 心衰住院, 21%, 15%, 29%,和安慰剂相比危险下降 (%),n=984,* Time to first event,5,-5,-15,-25,对于糖尿病病人来说，最好给于b1受体阻滞剂，因为胰岛b细胞上的b受体属于b2亚型，非选择性b受体阻滞剂会延缓低血糖的恢复，而选择性b1阻滞剂如美托洛尔较少此种作用。另外，在胰岛素引起的低血糖时，使用非选择的b阻滞剂可产生严重的心动过缓和血压上升，若使用选择性b1阻滞剂，这些不良反应减轻