RituximabandDLBCL利妥昔单抗与弥漫大B细胞淋巴瘤

Rituximab(利妥昔单抗) and DLBCL(弥漫大B细胞淋巴瘤),报告人：指导老师：,Outline:,LymphomaNon Hodgkins lymphomaDiffuse large B cell lymphomaRituximab-Mechnism-Clinical trial,What is Lymphoma?,淋巴瘤（lymphoma）是起源于淋巴结和淋巴组织的免疫系统恶性肿瘤，其发生大多与免疫应答过程中淋巴细胞增殖分化产生的某种免疫细胞恶变有关。 淋巴瘤可发生在身体的任何部位，其中淋巴结、扁桃体、脾及骨髓是最易受到累及的部位。 按组织病理学可分为：霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤,Aetiology of NHL,Viruses EBVHuman T-cell leukaemia virus type IKaposi sarcoma-associated virusImmunosuppressionGenetic and occupational factors,Clinical manifestation,Widespread painless lymphadenopathy(无痛性淋巴结肿大) is more common. Superior vena cava syndrome（上腔静脉压迫综合征） caused by a bulky mediastinal mass is also more frequent in. Hepatosplenomegaly（肝脾肿大） is frequent at diagnosis.B symptoms(unexplained fever of 38C or higher, night sweats and loss of more than 10% of body weight in 6 months),Ann Arbor staging system,What is DLBCL?,1.cells are larger 2.round nucleus 3.prominentnucleoli, some adjacent to the nuclear membrane,What is Rituximab?,Rituximab: chimeric murine/human anti-human CD20 (人鼠嵌合抗CD20)Rituximab destroys B cells, and is therefore used to treat diseases which are characterized by having too many B cells, overactive B cells or dysfunctional B cells.This includes lymphomas, leukemias, transplant rejectionand someautoimmune disorders.,What is CD20?,CD20 is a hydrophobic transmembrane protein with a molecular weight of approximately 35 kD located on pre-B and mature B lymphocytes The antigen is expressed on most B-cell non-Hodgkins lymphomas but is not found on stem cells, pro-B cells, normal plasma cells or other normal tissues.,The mechanism of rituximab,1. Signaling induced cell death2. CDC (complement dependent cytotoxicity)3. ADCC (antibody dependent cytotoxicity)4. Interacting mechanisms,Signaling induced cell death,CDC and ADCC,Therapeutic strategy,COP：环磷酰胺，长春新碱，泼尼松CHOP：环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，泼尼 松m-BACOB：博来霉素，阿霉素，环磷酰胺，长春新碱，地塞米松，甲氨蝶呤，四氢叶酸Hyper CVADA 方案：环磷酰胺，美斯纳，长春新碱，阿霉素，地塞米松B 方案：甲氨蝶呤，四氢叶酸，阿糖胞苷,14,临床试验,NHLDLBCL3741 GELA LNH98.5 研究10年随访406 R-CHOP14 vs R-CHOP21 治疗老年DLBCL: LNH03-6B GELA研究的中期分析2316 309 例年轻高危DLBCL长期随访404 CHOEP-14+R 或 HDT (MegaCHOEP)+R用于年轻高危侵袭性B细胞淋巴瘤: 德国高度淋巴瘤研究组(DSHNHL) MegaCHOEP方案研究 3714 R-CHOP治疗失败的老年DLBCL治疗结果: R+ HDT二线治疗的作用. 一项RICOVER 60 试验回顾性分析 FL CLLOthers : MCL, WMPTLD,15,3741 GELA LNH98.5 研究10年随访,背景:LNH98.5 是第一个比较R-CHOP vs CHOP的随机研究 。2 年，5 年中位随访的缓解率和生存已有报告 (NEJM 2002;346:235 and JCO 2005;23:4117). 研究目的:本分析报告了10年随访结果。,初治DLBCL6080岁IIIV期N=399,随访,CHOP n=197,R-CHOP n=202,R,Coiffier et al. Blood 2009 114: Abstract 3741.,16,研究结果：,中位随访10年。,Coiffier et al. Blood 2009 114: Abstract 3741.,17,结论：,10年随访表明：R-CHOP仍带来获益。老年病人也可以长期生存: 40%多的老年人10 年后仍存活。晚复发病人需要新的治疗策略.,Comments：10年随访仍证实R-Chemo的生存获益。,Coiffier et al. Blood 2009 114: Abstract 3741.,18,406 R-CHOP14 vs R-CHOP21 治疗老年DLBCL: LNH03-6B GELA研究的中期分析,背景:Gela 证实R-CHOP21 治疗老年DLBCL有生存获益。德国2 项 研究提示CHOP14比CHOP21 ；R-CHOP14 比 CHOP14生存有改善。LNH03-6B 中期分析: 多中心, III期开放性, 随机试验，评估R-CHOP14 和R-CHOP21的疗效, 现已入组 202例,中位随访2年. 研究终点:主要终点：EFS次要终点：OS, PFS, DFS,RR，剂量密度分析和毒性,DLBCL6080岁aaIPI 1 n=600,随访至少1年,R-CHOP14 q2w8,R,R-CHOP21q3w8,1:1,Delarue et al. Blood 2009 114: Abstract 406.,19,研究结果：,202 例随机, 201例治疗.中位年龄 72 岁. 中位随访2y.,p=NS,p=NS,p=NS,p=NS,Delarue et al. Blood 2009 114: Abstract 406.,20,LNH03-6B试验中期分析更倾向用R-CHOP21治疗老年DLBCL。和R-CHOP14比较， R-CHOP21疗效更好，副作用很少.计划 2010年602例入组后做最终分析.,Comments：本研究和D. Cunningham, et al在2009ASCO上发表的研究都是双周比较3周方案。不同的是本研究入组老年患者，且双周化疗达8疗程。从中期分析来看，两组疗效和安全性基本相当。,结论：,Delarue et al. Blood 2009 114: Abstract 406.,21,2316 309 例年轻高危DLBCL长期随访: 一项GIMURELL和意大利淋巴瘤研究组 (IIL)研究的合并分析,背景:中高危和高危DLBCL预后很差. HDC/ASCT能有效挽救对化疗敏感的病人, 但一线治疗的结论常自相矛盾. R联合标准化疗可显著改善预后，但年轻高危DLBCL数据匮乏. 研究目的:本分析研究了四种治疗变量的影响: HDC/ASCT, R, MegaCEOP 或第3代MACOP-B化疗, 受累野放疗(IF-RT)。,初治DLBCL61岁中高危或高危 N=309,随访,2. 一项II期研究, MACOP-B, qw8/ 2疗程高剂量MAD (米托蒽醌, 阿糖胞苷,地塞米松) +BEAM /ASCT , n=40,3. 一项III期随机试验, 一组48 例高剂量交替 (HDS)/ASCT ，一组59例 MegaCEOP, qw6,4. 一项II期试验，剂量密集R-MegaCEOP 4 / 2疗程高剂量 R-MAD+ BEAM/ASCT， n=120,1. 一项II期研究, MACOP-B, qw12, n=42,Chiappella et al. Blood 2009 114: Abstract 2316,22,研究结果：,CR 69%, PR 7%, 无缓解 18% 。中位随访10 年, 10y OS 和PFS 率分别为: 59% 和 48% . Coxs 多变量分析：OS R治疗的病人显著改善 (HR=0.36, 95% CI=0.21-0.63, p .0003)IF-RT放疗显著改善 (HR=0.42, 95% CI: 0.27-0.66, p .0002)； MegaCEOP vs MACOP-B没有明显获益 (HR=0.86, 95%CI: 0.57-1.31, p .482)。ASCT无显著获益 (HR=0.94, 95%CI: 0.62-1.41, p .751). IPI分层后无明显差别. PFS结果类似,Chiappella et al. Blood 2009 114: Abstract 2316,23,结论：,免疫治疗和受累野放疗在改善初治高危DLBCL病人长期生存中起主要作用. 新型剂量密集型方案和ASCT可能有作用. 正进行随机试验：评估“HDC/ASCT + R vs 标准免疫化疗方案”治疗高危DLBCL的效果.,Comments： R 免疫治疗在改善初治高危DLBCL病人长期生存中起主要作用.,Chiappella et al. Blood 2009 114: Abstract 2316,24,404 CHOEP-14+R 或 HDT (MegaCHOEP)+R用于年轻高危侵袭性B细胞淋巴瘤: 德国高度淋巴瘤研究组MegaCHOEP方案研究,背景:传统化疗vs HDT/ASCT一线治疗年轻高危病人的结果常自相矛盾。R联合传统化疗或HDT的随机研究还没有。 一项随机III期研究的中期分析：比较8CHOEP-14+6R 和 MegaCHOEP+6R .研究终点:主要终点：EFS次要终点：PFS，OS，安全性,初治侵袭性淋巴瘤1860岁aaIPI：23,随访,CHOEP-14 8 + 6R,R,MegaCHOEP-21 4 +6R,MegaCHOEP-21 4,CHOEP-14,Schmitz et al. Blood 2009 114: Abstract 404.,25,8 x CHOEP -14 + 6 x R 治疗初治年轻高危侵袭性B-NHL效果很好. 3年 EFS 和 OS 是至今报告中最好的。MegaCHOEP + 6 x R 不优于传统方案EFS 显著更差.毒性较大R联合传统化疗一线治疗高危侵袭性B-NHL即可，不需用HDT / ASC。,结论：,Comments：R-Chemo为年轻高危患者带来生存获益。,Schmitz et al. Blood 2009 114: Abstract 404.,26,3714 R-CHOP治疗失败的老年DLBCL治疗结果: R+ HDT二线治疗的作用. 一项RICOVER 60 试验回顾性分析,背景:R一线治疗侵袭性NHL可显著改善治疗效果. 但免疫化疗一线失败后的数据很少. 特别HDT/SCT和美罗华挽救治疗的效果有待明确. 研究目的:为了解R-CHOP治疗失败的病人,对RICOVER-60试验中二线治疗病人的结果进行分析 。,初治DLBCL6180岁N=1222,R,随访,CHOP-14 8 + 8 R,CHOP-14 6 +8 R,CHOP-14 6,CHOP-21 8,Glass et al. Blood 2009 114: Abstract 3714.,27,研究结果：,301例治疗失败. 4例退出. 297例入组分析. 222 (75%)例挽救. 70% PD和85% 复发病人经第二次强烈化疗诱导缓解。59%病人用R+方案挽救. 13%病人用HDT/ASC