出血性疾病

第十五章 出血性疾病概述,出血性疾病是指止血功能障碍引起的自发性出血或血管损伤后难于止血。发病机制血管壁异常血小板数量异常或功能异常凝血功能异常,正常止血机制 一、血管机制 1.最早的生理反应：局部血管收缩管腔狭窄伤口缩小 或闭合。 2.血管受损基底胶原暴露激活F 启动内源性凝血途 径。 3.内皮细胞：表达并释放组织因子（TF），启动外源性 凝血途径。 表达并释放血管性血友病因子（vWF） 血小板在损伤部位粘附和聚集。 表达并释放血栓调节蛋白（TM) 启动蛋白C系统 表达并释放内皮素（ET) 血管收缩 PA） 激活纤维蛋白溶解系统。,二、血小板机制 血小板在止血过程中的作用形成血小板血栓（机械性修复）；通过花生四烯酸代谢形成血栓素A2（TXA2）等具有强烈收缩血管、诱导血小板聚集的介质；释放血小板第3因子（PT3）直接参与凝血反应；活化血小板在前激肽释放酶及高分子量激肽原存在的条件下，直接激活FX及FXI。,三、凝血机制 凝血 无活性凝血因子被有序地逐级放大激活，转变为具有蛋白降解活性的凝血因子的系列酶连锁反应过程。 I-V、-X（为组织凝血活酶，存在于组织中故血浆中存11种，为钙离子，其余均为蛋白质,因子是因子V激活后的中间产物，故不作为独立的凝血因子）。,凝血过程 分三阶段 第一阶段：凝血活酶生成 第二阶段：凝血酶生成 第三阶段：纤维蛋白生成,凝血酶的作用：反馈性加速凝血酶原向凝血酶 的转变，此作用远远强于活酶 的作用。 诱导PLT不可逆性聚集，加速 其活化 激活因子 激活因子X ，加速稳定性纤维 蛋白形成 激活纤溶酶原，增强纤溶活性,抗凝与纤维蛋白溶解机制 一、抗凝系统的组成及作用 除血管内皮防止血栓和单核-吞噬细胞系统清除激活的凝血因子外，主要为 （一）抗凝血酶-（AT-）：体内最重要的抗 凝物质 主要功能：灭活FXa及凝血酶，对FIXa、a、Xa也存一定的灭活作用 AT-抗凝活性与肝素密切相关,（二）蛋白C系统 PC PS TM：内皮细胞表现的凝血酶受体 抗凝机制: 凝因酶与TM形成复合物（1:1） PC裂解APC活化灭活FV及FV 抗凝（三）组织因子途径抑制物（TFPI） 对热稳定的糖蛋白 抗凝机制：直接抗FXa；在Ca+存在的条件下， 抗TF/FVa复合物,PS为辅助因子,维生素K依赖性因子，肝内合成,（四）肝素：硫酸粘多糖类物质，主要由肺和肠粘膜肥大细胞合成 主要抗凝作用：抗FXa及凝血酶 抗凝机制：与AT-密切相关 肝素与AT-结合AT-构型变化（活性中心暴路）与FXa或凝血酶结合成复合物（1:1）灭活FXa及凝血酶 促进内皮释放t-PA，纤溶活性,二、纤维蛋白溶解系统组成与激活 组成：纤溶酶原（PLG）：脾、嗜酸性粒细胞，肾脏等部位产生 t-PA（纤溶酶原激活剂）：内皮细胞合成 尿激酶型纤溶酶原激活剂（u-PA），亦称 尿激酶（UK） 纤溶酶相关抑制物 2-纤溶酶抑制剂（d2-PI） 1-抗胰蛋白酶 2-巨球蛋白（ 2-PA）,激活 内源性途径： 前激肽释放酶 激肽释放酶 纤溶酶原 纤溶酶 纤维蛋白（原） （小分子多肽）A B C D 碎片 外源性途径：,Xa,血管内皮及组织受损伤时t-PA或u-PA释入血流 纤溶酶原 纤溶酶纤维蛋白溶解出血性疾病分类 一、血管壁异常 先天性或遗传性：遗传性出血性毛细 血管扩张症等 获得性：如败血症、过敏性紫殿,T-PA/u-PA,二、血小板异常（一）血小板数量异常 血小板减少：生成减少；破坏 过多；消耗过度； 分布异常 血小板增多：（二）血小板质量异常 遗传性：血小板无力症 获得性：抗PLT药物、感染、 尿毒症、异常球蛋白血症,三、凝血异常 （一）先天性或遗传性：如血友病A、B及遗传性FXI 缺乏症等。遗传性凝血酶原、FV 、VII 、X缺乏 症,遗传性纤维蛋白原缺乏及减少症、遗传性VIII 缺乏及减少症 （二）获得性：肝病性凝血障碍，维生素K缺乏症， 尿毒症性凝血异常四、抗凝及纤维蛋白溶解异常 主要为获得性疾病，如肝素使用过量，香豆素类药物过量及敌鼠钠中 毒，抗因子V、IX抗体形成，蛇咬伤，水蛭咬伤和溶栓药物过量。,五、复合性止血机制异常（一）先天性或遗传性：如血管性血友病（vWD）（二）获得性：如弥散性血管内凝血（DIC）出血性疾病诊断 一、病史 出血特征：年龄、部位、持续时间、出血量 出血诱因：是否为自发性与手术、创伤及药 物关系 基础疾病：肝、肾、消化系统、感染等 家族史：,二、体格检查：出血体征，相关疾病体征，一般体征,表20-38 血管性或血小板疾病与凝血障碍的临床鉴别,三、实验室检查 （一）筛选试验：BT、CT、APTT、KPTT、 PT、PCT、TT 毛细血管脆性试验，血块收缩试验 （二）确诊试验 1.血管异常：毛细血管镜、血vWF、内皮素-1（ET- 1）及TM测定，束臂试验 2.血小板异常：PLT形态平均体积，血小板粘附， 聚集功能，PF3测定，PAIg及TXB2等,接触活化,组织因子,凝血酶原时间,蝰蛇毒时间,凝血酶时间, ,外源凝血,内源凝血, PRE-K HMWK PL ,共同途径,PLXV凝血酶原纤维蛋白原,纤维蛋白,部分凝血活酶时间,凝血时间,凝血酶原消耗试验, ,图 常用凝血功能试验意义图解示加入不同试剂后凝血的起始部位示凝血试验过程的终点（血浆凝固）,3.凝血异常 第一阶段：、及 TF等抗原及活性测定 第二阶段：凝血酶原抗原及活性，凝血 酶原碎片1+2 F1+2测定 第三阶段：纤维蛋白原，异常纤维蛋白 原、血（尿）纤维蛋白肽A （FPA）测定，因子X抗原 及活性测定,4.抗凝异常 AT-、凝血酶-抗凝血酶复合物测定 PC及相关因子测定 V：C抗体测定 狼疮抗凝物或心磷脂类抗凝因子测定5.纤溶异常 鱼精蛋白副凝（3P）试验 血、尿FDP测定 D二聚体（D-dimer）测定 纤溶酶原测定 t-PA测定,（三）特殊试验 蛋白质结构分析，氨基酸测序、基因分析、免疫病理学 某些常见出凝血试验在出血性疾病中诊断的意义,四、诊断步骤 是否出血性疾病 区分血管因素、血小板异常、凝血障碍 那一环节数量质量缺陷 病史、家族史、判断是否先天性？遗传性？获得性？ 对先天或遗传性，属于基因及其他分子生物学检测,接触活化,组织因子,凝血酶原时间,蝰蛇毒时间,凝血酶时间, ,外源凝血,内源凝血, PRE-K HMWK PL ,共同途径,PLXV凝血酶原纤维蛋白原,纤维蛋白,部分凝血活酶时间,凝血时间,凝血酶原消耗试验, ,图 常用凝血功能试验意义图解示加入不同试剂后凝血的起始部位示凝血试验过程的终点（血浆凝固）,初筛试验,PT正常，APTT延长,APTT延长PT正常，,PT正常，APTT延长,PT正常，APTT延长,用病人血浆和正常混合血浆：50：50混合后重复异常项目试验,需考虑的实验室检查包括：,50：50混合血浆APTT正常,50：50混合血浆APTT正常,50：50混合血浆APTT正常,异常纤维蛋白原血症FX缺乏,作凝血因子、的定性或定量分析,单独F缺乏（少见）多个因子缺乏（VitK缺乏，DIC）,单因子缺乏（X，V，）多个因子缺乏（VitK缺乏，DIC）,50：50混合血浆APTT异常,50：50混合血浆APTT延长,50：50混合血浆APTT延长,循环抗凝物 （抗F）,循环抗凝物（抗F）,循环抗凝物（抗、）,特异性抗磷脂抗体（常见）,特异性抗磷脂抗体（少见）,特异性抗磷脂抗体（常见）,图6-15-4 出血性疾病实验室检查流程,2抗纤溶酶缺乏单个凝血因子轻度缺乏知小板质和量血管性疾病,表13,凝血活酶生成时间纠正试验（PT正常，APTT延长）,血浆凝血酶时间纠正试验（PT延长，APTT正常）,出血性疾病的防治 一、病因防治：主要是获得性 （一）防治基础疾病 （二）避免接触、使用可加重出血的物质及药物 血管性血友病、血小板质量异常：避免使用 Aspirin, Co Aspirin（解热止痛片）APC7、 保泰松、吲哚美辛、噻氯匹定 血友病：慎用华法林、肝素等抗凝药二、止血治疗 （一）补充PLT和/或相关凝血因子 新鲜或冷冻血浆，PLT悬液、纤维蛋白原、凝血酶原复合物、冷沉淀物、因子等,（二）止血药物 收缩血管：安洛组、芦丁、垂体后叶素、 维生素C、糖皮质激素 合成凝血因子所需：VK1、VK3、VK4 抗纤溶：氨基乙酸（EACA）、止血芬 酸（PAMBA）止血环酸(MCHA) 促进凝血因子释放的药物：DDAVP 1-去氨基-8-V-精氨酸 血管加压素 促进血管内皮释放vWF，改善PLT粘附， 聚集功能，稳定：C ，可提高：C 局部止血药物：凝血酶、立止 血 、明胶 海绵,三、其他治疗 （一）抗凝及抗PLT药物治疗 （二）血浆置换 （三）手术治疗,血友病,血友病（hemophillia）是一组因遗传性凝血活酶生成障碍引起的出血性疾病，包括血友病A、血友病B及遗传性因子缺乏症。其中以血友病A最为常见。血友病A、B及遗传性因子缺乏的比较发病率为16:3:1，我国的血友病中，血友病A约占80%，血友病B约占15%，遗传性F缺乏症则极少见,【病因】血友病甲又称遗传性抗血友病球蛋白缺乏症或F：C缺乏症。 F由两部分组成：即F凝血活性部分（F：C）和vWD因子（vWF）。两者以复合物形成存在于血浆中。F：C缺乏是血友病甲的发病基础。F：C基因位于X染色体长臂末端（Xq28）。血友病乙又称遗传性F缺乏症。血友病甲、乙均属一种性连锁隐性遗传性疾病，男性患病，女性传递。其遗传方式理论上有四种可能：,1 血友病甲患者与正常女性结婚，其女儿均为携带者，其儿子均为正常人；2 正常男性与携带者女性结婚，其儿子有50%的概率为血友病甲患者，其女儿有50%的概率为血友病携带者（杂合子）；3 血友病甲男性患者与女性患者携带者结婚，其儿子有50%的概率为血友病患者，其女儿有50%的概率为携带者和50%的概率为血友病甲女性（纯合子）；4 血友病男性患者和血友病甲女性患者结婚，其儿子和女儿均为血友病甲患者。遗传性F缺乏症为常染色体隐性遗传性疾病，双亲都可遗传，子女均能发病。,【临床表现】（一）出血 出血的轻重与血友病的类型及相关因子缺乏的程度有关。血友病甲出血较重，血友病乙则较轻。按血浆F：C的活性，可将血友病甲分为轻、中、重三型：重型：F：C型:C活性低于健康人的1%；中型：F：C活性相当于健康人的1%5%；轻型：F：C活性相当于健康人的5%25%。血友病的出血多为自发性或外伤后出血不止，且具备下列特征：自幼有出血倾向，伴随终身；常表现为软组织或深部肌肉内出血；负重关节如膝、踝关节等反复出血甚为突出，最终可致关节肿大、僵硬、畸形，可伴骨质疏松、关节骨化及相应肌肉萎缩。重症病人可发生呕血、咯血、甚至颅内出血。,（二）血肿压迫症状及体征血肿压迫周围神经可致局部疼痛、麻木及肌肉萎缩；压迫血管可致相应供血部位缺血性坏死或瘀血、水肿；口腔底部、咽后壁、喉及颈部出血致呼吸困难甚至窒息。（三）假肿瘤 发生率约为2%，多见于重型血友病甲缺乏替代治疗的病人。常见部位是大腿、骨盆和髋腰肌，局部创伤出血后，在骨膜下、肌腱筋膜下形成囊性血肿，囊内反复出血，从而压迫破坏和腐蚀周围组织，形成假肿瘤。,【辅助检查】（一）筛选试验 所有内源性凝血系统的筛选试验均可延长，包括激活的部分凝血酶原时间（APTT），凝血酶原消耗试验（PCT）及简易凝血活酶生成试验（STGT）异常，凝血时间（CT）正常或延长。（二）确诊试验 通过凝血活酶生成试验（TGT）及纠正试验 （三）特殊检查1.F：C、FXI抗原及活性测定。2.vWF抗原测定。3.基因诊断。,【治疗】替代疗法 目前血友病的治疗仍以替代疗法为主，即补充缺失的凝血因子，它是防治血友病出血最重要的措施。主要制剂有新鲜全血、新鲜血浆或新鲜冷冻血浆、冷沉淀物凝血酶原复合物、FV浓缩制剂或基因重组的纯化FV等。F：C及FIX的半衰期分别为812小时及1830小时，故补充F需连续静脉滴注或每日2次，FIX每日一次即可。F：C及FIX剂量：按每ml新鲜血浆含FV 1u计算，每输入1ml/kg血浆，可提高患者FV:C或FIV活性水平2%。最低止血水平要求F或FIX水平达20%以上，出血严重或欲行中型以上手术者，应使F或FIX活性水平达40%以上。凝血因子补充公式计算：首次输入F(或FIX)剂量（u）=体重所需提高的活性水平（%）2,第十七章 特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thombocytopenia purpura， ITP）,特发性血小板减少性紫癜 系血小板免疫性破坏，外周血中血小板减少的出血性疾病。 特点：广泛皮肤、粘膜或内脏出血，血小板减少，骨髓巨核细胞发育、成熟障碍，血小板生存时间缩短及抗血小板自身抗体出现。 分型 急性型：儿童多见 慢性型：80%ITP患者血小板表面可检测到抗体血小板 相关抗体（PAIg），多为IgG 糖皮质激素、血浆置换、静注丙球对ITP有肯定疗效,三、肝、脾的作用 体外证实脾是ITP患者PAIg产生部位 与PAIg或IC结合的PLT表面性状发生改变脾 突中被滞留PLT在脾的滞留时间，单核、吞 噬细胞吞噬、清除PLT 肝的作用与脾类似（对PLT的破坏）四、遗传因素：ITP可能受基因调控五、其它因素：与唯激素有关PLT生成 唯激素 可能抑制PLT生成 可能增强单核吞噬细胞系统对抗体结 合血小板吞噬的作用。,临床表现 一、急性型：多发生于儿童；80%以上发病前1-2w有上呼吸道感染史（尤其病毒感染）；起病急；可有畏寒、寒战发热；出血倾向：皮肤瘀点、紫癜、瘀斑，可有血泡及血肿形成。PLT2万，可有内脏出血（呕血、黑便、咯血、血尿、阴道出血、颅内出血、致死的主要原因）出血量大 范围广，可有贫血，血压低，失血性休克。,二、慢性型 40岁以下，女性 起病隐袭，一般无前驱症状 多发皮肤、粘膜出血（瘀点、瘀斑及外伤后出 血不止）鼻出血、牙龈出血常见，月经过多 （为部分患者唯一临床症状）。内脏出血少见 部分患者可因感染加重（出血） 可有失血性贫血（如初期月经过多） 病程长者，可有轻度脾大,表 急性型和慢性型ITP的临床特征,实验室检查一、PLT 急性型：多2万 慢性型：常在5万左右 PLT平均体积偏大 出血时间延长，血块收缩不良 PLT功能正常二、骨髓像 急性型：巨核C：轻度增加或正常 慢性型：巨核C：显著增加 巨核C成熟障碍，急性型明显，表现为巨核 C体积变小，胞浆内颗粒减少，幼推巨核C增加 产板巨显著减少（30%）,三、PAIg