血管内皮功能与心血管疾病

血管内皮功能与心血管疾病,王春梅2010年9月26日,心血管药理学3,血管内皮结构,血管壁由内膜、中膜、外膜构成内膜由内皮和内皮下层构成内皮：单层扁平细胞,动脉、静脉结构示意图,血管内皮的生理功能,血液与血管壁间的重要屏障合成分泌功能调节血管壁通透性维持血管张力和血液正常流动抗粘附性调节VSMC的生长和增殖,血管内皮细胞的分泌功能,1.EDRF:NO,一、内皮细胞合成与释放的舒/缩血管物质,eNOS,NO,BH4,GTP,cGMP,Relaxation,L-Arginie,L-Citrulline,O2,Endothelial cell,Vacular smooth muscle cell,sGC,血管内皮细胞的分泌功能,NO的功能：,调节血管平滑肌张力抑制血小板粘附和聚集抑制内皮素等缩血管物质的分泌抑制粘附因子（ICAM-1、VCAM-1）表达抑制LDL的氧化及血管平滑肌增生和迁移,NO 产生减少或生物活性下降是导致内皮功能障碍的主要原因,NO具有抗动脉粥样硬化和抗血栓作用,血管内皮细胞的分泌功能,2.PGI2,COX,ATP,cAMP,RelaxationInhibition of platelet aggregation and adhesion,AA,PGH2,Endothelial cell,VSMC Platelet,AC,PGI2 E,PGI2,血管内皮细胞的分泌功能,3.EDHF,是一个或一类活性因子,由EC 合成释放并诱导平滑肌细胞膜电位超极化的非NO ,非PG类物质,其内皮依赖性超极化作用不受NOS 及环氧酶抑制剂的影响。EDHF 引起的超极化是平滑肌细胞膜的钙依赖性钾通道开放,致使K+ 外流而引起平滑肌超极化所致。EDHF的本质依然处于争议中,血管内皮细胞的分泌功能,3.EDHF,心血管疾病时,NO 的生成和利用受到干扰,cGMP 生成减少, EDHF 通路发挥更重要的作用。高血压病人的EDHF 代谢异常,是高血压导致内皮舒张功能异常的重要环节; EDHF 释放减少与动脉粥样硬化密切相关,血管内皮细胞的分泌功能,NOPGI2EDHF,L-Arg,Agonists,Vascular smooth muscle cells,R,Ca2+,Ca2+,SR,Ca2+,Ca2+-Calmodulin,eNOS,NO,COX,NO,sGC,GTP,cGMP,K+,K+,X,EDHF,EDHF,Hyperpolarization,Ca2+,Relaxation,AC,PGI2,AA,PGI2,Endothelial cell,血管内皮细胞的分泌功能,4.ET,1988 年Yanagisawa从猪主动脉EC 中分离提纯出21 个氨基酸组成的多肽，称内皮素ET可分为ET1，ET2，ET-3 种。ET-1 是目前发现的最强烈的缩血管活性多肽ET通过激活钙通道，增加钙内流，促进血管平滑肌收缩，其缩血管作用是Ang 的10 倍。,血管内皮细胞的分泌功能,5. Ang ,Ang 主要在VEC 生成Ang 能增加内皮细胞或内膜的通透性,影响VEC 的物质交换,有助于脂质的沉积,成为引发AS 的重要原因之一。Ang 也可直接作用于血管平滑肌细胞,引起血管收缩,从而起到调节血压的作用Ang 对于VEC 产生其他血管活性物质也有影响,它能促进VEC 表达ET - 1 ,抑制一氧化氮合成酶(NOS) 合成NO。,二、影响凝血系统活性的相关因子,1. 血栓调节蛋白（thrombomodulin, TM）TM是一种跨膜糖蛋白,存在于几乎所有EC 和血小板膜表面TM 与凝血酶结合,改造凝血酶的构造,使凝血酶能激活蛋白C（PC） 和凝血酶激活的纤溶抑制因子( TAFI) ，活化的PC 和TAFI 分别抑制凝血酶和纤溶过程，因此TM 为内源性调节凝血和纤溶的桥梁。TM 的血浆水平降低是体内EC 损伤的一种标志,是动脉粥样硬化、心脑缺血、血栓形成的潜在危险因素。,血管内皮细胞的分泌功能,2. 蛋白C（Protein C， PC）蛋白C( PC) 是由EC 合成的维生素依赖性糖蛋白,它只能由凝血酶激活。TM 存在于EC表面,能与凝血酶结合并因此明显加强凝血酶对PC的激活;进而水解、灭活因子a 和a ,与纤溶酶激活抑制剂-1 （PAI-1） 反应形成共价复合物,使PAI-1 灭活,从而促进纤维蛋白溶解。先天性PC 缺乏常与致命的血栓性疾病相关联，提示PC 在体内调节凝血中起重要作用。,血管内皮细胞的分泌功能,3. 组织因子途径抑制剂（TFPI）组织因子途径抑制剂( TFPI) 是Kunitz型蛋白激酶抑制剂,可抑制凝血反应。TFPI 的主要生成库EC 在调节血管壁细胞的功能中起重要作用,血管内皮细胞的分泌功能,三、影响纤溶系统活性的因子,T-PA和PAI-1 T-PA：组织型纤溶酶原激活物 PAI-1：纤溶酶原激活物抑制剂TAFI：凝血酶激活的纤溶抑制物,血管内皮细胞的分泌功能,四、血管内皮细胞与血细胞及血小板之间的粘附相关因子,免疫球蛋白超家族 ICAM-1、VCAM-1、PECAM-1选择素超家族 L-Selectin、E-Selectin、P-Selectin 整合素,血管内皮细胞的分泌功能,五、VEC合成释放的促进与抑制平滑肌生长的物质,转化生长因子TGF-（1）体内刺激新血管形成和血管发生,（2）体外抑制EC 的迁移和增殖,改变基质的形成血管内皮生长因子VEGF（1）促进血管生成（2）促进NO、PGI2合成（3）抑制WBC滚动及粘附（4）抑制ICAM-1、VCAM-1引起的保内粘附,血管内皮细胞的分泌功能,五、NF-B,核因子-kappa B 蛋白家族是一种多效性的转录因子，活化后能调控一系列基因的表达如ICAM-1、VCAM-1 、E-Selectin、TNF、IL-1等。,血管内皮细胞的分泌功能,血管内皮功能障碍,内皮功能障碍（Endothelial dysfunction),缺血,内皮细胞分泌血管调节因子平衡失调,血管舒张功能下降血管通透性增加白细胞粘附平滑肌增生血管炎症血小板聚集动脉粥样硬化等,脂类物质沉着,血流动力学机械损伤,血管内皮（Vascular endothelium）,各种心血管疾病,一、血管内皮障碍与动脉粥样硬化,内皮细胞功能障碍是动脉粥样硬化的始动因素和早期表现。,血管内皮功能与心血管疾病,血管内皮功能与心血管疾病,内皮功能障碍,凝血酶原活性,NO,ET,炎症反应,单核与EC粘附性增加血小板聚集、平滑肌细胞增生,促栓物质增多，斑块形成与发展,激活PLC，刺激VSMC增殖,动脉粥样硬化,二、血管内皮障碍与高血压,研究认为高血压时VEC 损伤,其受损程度与高血压的严重程度呈正相关VEC 分泌的ET与NO 的失衡在高血压的发生发展中起着重要作用,血管内皮功能与心血管疾病,血管内皮功能与心血管疾病,内皮功能障碍,vWF,NO,ET,血管舒张功能受损,反应高血压的轻重,强烈收缩血管刺激VSMC增殖促使心肌肥大增加5-HT、NA等缩血管作用NO、PGI2合成减少,高血压,三、血管内皮障碍与心力衰竭,越来越多的研究证明eNOS 功能下降,不仅导致CHF病人的血管运动功能障碍,而且会引起左心室重塑及功能失调等病理综合症研究已经证明血管内皮及心肌的eNOS 的大量表达都可以改善心梗塞(MI) 后的左室功能对CHF 患儿血浆NO ,ET,ACE 的研究表明三者的活性改变，参与CHF病理过程,血管内皮功能与心血管疾病,三、血管内皮障碍与心力衰竭,越来越多的研究证明eNOS 功能下降,不仅导致CHF病人的血管运动功能障碍,而且会引起左心室重塑及功能失调等病理综合症研究已经证明血管内皮及心肌的eNOS 的大量表达都可以改善心梗塞(MI) 后的左室功能对CHF 患儿血浆NO ,ET,ACE 的研究表明三者的活性改变，参与CHF病理过程,血管内皮功能与心血管疾病,ACEI（1）抑制Ang生成，减轻氧化应激，保护NO（2）保护缓激肽活性，促进NO和PGI2合成AT1-R拮抗剂（1）抑制NOX（NADPH Oxidase)，保护NO（2）增加抗氧化的活性，保护NO Renin 抑制剂,改善血管内皮功能障碍的药物,一、作用于RAAS 药物,卡维地洛（carvedilol）（a、b-R阻断剂）（1）阻断a1-R，扩张血管（2）抗氧化作用Nebivolol（选择性b1-R阻断剂）（1）激活eNOS，促进NO合成（2）抗氧化作用（3）增加Insulin的敏感性，改善脂代谢异常,改善血管内皮功能障碍的药物,二、b-R阻断剂（第三代）,抗氧化作用使血小板释放NO 增加,改善血管内皮功能障碍的药物,三、钙拮抗剂,降低血脂抗炎作用降低原发性和继发性心血管事件的发生率,四、HMGCoA-reductase 抑制剂,AS是炎症性疾病，与免疫反应有关Various vaccines tested against lipoproteins, cholesterol, the molecules involved in cholesterol metabolism, atherosclerosis-associated micro-organisms, and other molecules (heat shock protein, CD99, vascular endothelial growth factor-receptor, interleukin-2) have led to promising results,改善血管内皮功能障碍的药物,五、疫苗,随着细胞陪养技术的进步,人们