系统性红斑狼疮研究进展

系统性红斑狼疮(SLE)是一种多因素参与的多脏器多系统损害并伴有多种免疫学异常的自身免疫性疾病。该病多发生于2040岁的中青年，以女性居多，男女的发病比例为1:810。,其病程迁延，临床多呈慢性经过，病死率较高。我国流行病学调查其患病率达70.4/10万，患者人数达百万之多，是困扰医学界的难题之一。,在中医文献中并无系统性红斑狼疮病名记载，依据其临床表现与多种中医病证相关。以红斑性皮肤损害为主的可称为“阴阳毒”、“鬼脸疮”、“蝴蝶丹”、“马缨丹”、“日晒疮”；伴见发热的又可归属“瘟毒发斑”；因肾脏损害而见浮肿者，属“水肿”范畴；,心脏损害出现心慌者，可称“心悸”；呼吸系统受累以咳喘为主或有胸腔积液者，可称为“咳嗽”、“喘证”、“悬饮”；以关节肢体疼痛为主者，属于“痹证”；肝脏损害出现巩膜黄染、肝脏肿大不适者，可归于“黄疸”、“胁痛”、“癥积”；血液系统病变以慢性虚弱表现为主者，又可属“虚劳”病证。,【病因病机】一、SLE的中医病因病机（一）有关文献报道 诸多学者对SLE的致病原因认识不一，文献报道有外感致病论、内伤致病论及内外合邪致病论三种认识。,如有的学者根据日光曝晒能诱发或加重皮肤红斑，吹风遇寒受湿能加重关节疼痛，气候变化能引起发热、加重病情等现象，认为本病系外感六淫邪气，外伤皮肤筋骨，内及脏腑气血。,在内伤致病论中，有先天禀赋不足、七情致病、劳倦致病等不同观点。,在内外合邪致病论中，如陈湘君、杨秀清等提出素体不足，肝肾阴虚，或后天失养，气阴两伤，复感六淫邪毒，内外合邪而损及多脏，最后肾元亏败，浊毒蒙窍，或瘀毒上入巅脑，病情危险。,（二）近代主流认识 SLE患者临床表现纷繁复杂，单纯的外感或内伤致病论都无法解释SLE的致病原因，不利于把握SLE的病机变化，新近大多学者认为内外合邪论较为全面、合理。,1. SLE的病因 禀赋不足，脏腑失调为发病基础；劳倦过度，饮食不当，情志内伤，外感六淫邪毒是致病原因。,(1)禀赋不足(2)劳倦过度(3)饮食不当,(4)七情内伤(5)外感六淫邪毒,2. SLE的病机变化 (1) 病变部位初起以肌表血脉筋骨为主 (2) 病情发展，内侵脏腑，损及肾、心、脑、肝、胆、肺、脾。,本病禀赋不足，脏腑亏虚为发病基础，加之外邪瘀热蕴毒致病。毒邪为患，具有伤及广泛，无所不致的特点，因此病变损害部位广泛，常见多个脏腑与经络、肌肉、关节同时受累。于现代医学所谓的SLE多系统、多脏器损害的病变特点相合。,(3)病理性质为本虚标实，虚实错杂。 本虚以肾虚阴亏为关键 禀赋不足，脏腑亏虚为本病发病基础，外感内伤诸因精血耗损，脏腑重伤。正虚为致病之本，而肾虚阴亏尤为关键。先天不足，后天戕伤，SLE病变过程中，诸脏腑损伤多以肾虚为核心，阴阳气血的亏损尤以阴血最为惨烈。此外，久病阴血暗亏，阴损及阳，血伤气耗，亦可形成阴阳两虚，脾肾俱败，以及气血不足，心脾两虚证候。,标实以血热瘀毒为主 论其标，外有六淫邪毒，内有火热、痰湿、风阳、瘀血，邪久不化，均可蕴毒。诸邪之中，以血热瘀毒为主。,本病虚（肾虚阴亏为主）、瘀（血络瘀滞）、毒（热毒、火毒）三者并存，互为因果。肾虚阴亏，瘀热易于蕴毒；热毒燔灼，耗伤阴血，则肾虚阴亏更甚；热毒搏结于血分，血脉痹塞则为瘀血，正所谓“热更不泄，搏血为瘀”。虚、瘀、毒三者互为影响，终至本虚标实，虚实错杂之证。,二、现代医学有关病因及发病机制的认识（一）SLE的病因 SLE发病原因至今未能明确，一般认为是多因性的，遗传因素在发病中起决定作用，是发病的内在基础，在遗传素质、性激素、环境因素等相互错杂的作用下，引起机体免疫调节功能紊乱，导致SLE的发生和发展。,1遗传因素2性激素3环境因素 (1)紫外线; (2)药物; (3)饮食; (4)感染; (5)其他,（二）SLE的发病机制 SLE的发病机制尚不甚清楚，普遍认为是在特殊的遗传素质基础上，在某些因素的激发和诱导下，使免疫活性细胞数量和功能失常，导致免疫功能紊乱，体内产生大量的自身抗体，引起免疫复合物型及细胞毒型超敏反应，最终造成广泛的组织损伤和多系统的临床症状。SLE被认为是人类免疫复合物性疾病的原型。,【临床表现】一、全身症状表现二、皮肤粘膜表现三、骨关节肌肉表现,四、呼吸系统表现五、肾脏表现六、精神神经系统表现,七、心血管表现八、消化系统表现九、血液系统表现,十、实验室检查 血清抗核抗体（ANA）敏感性高，活动期患者90%阳性，周边型特异性较高，其他有斑点型、均质型和核仁型。 血中可测出多种自身抗体，其中ds-DNA抗体对本病敏感及特异性高，且滴度与疾病活动密切相关。Sm抗体阳性率2030%，为SLE标志性抗体。,狼疮带试验特异性高；血清补体下降与疾病活动性相关；狼疮细胞（LEC）活动期阳性率高；免疫球蛋白IgG、IgM常升高；T淋巴细胞亚群检查CD3和CD8减少，CD4相对增多，约20%梅毒血清反应假阳性；约80%活动期血沉加快；可有肝、肾功能异常、红细胞、白细胞、血小板减少。活动期间患者常出现SIL-2、TNF-、干扰素等细胞因子增高。,【诊断】一、诊断 目前广泛应用的是美国风湿病学会（ARA）1982年修订的分类标准，其诊断的敏感性和特异性均为96%左右。1982年修订的SLE分类标准1颊部红斑 遍及颊部或高出皮肤的固定性红斑，常不累及鼻唇沟部位。2盘状红斑 隆起的红斑上富有角质性鳞屑和毛囊栓塞，旧病灶可有萎缩性疤痕。,3光过敏 日光照射引起的皮肤过敏4口腔溃疡 口腔或鼻咽部无痛性溃疡5关节炎 非侵蚀性关节炎，累及2个或2个以上的周围关节，关节肿痛或渗液6浆膜炎 (1)胸膜炎胸痛、胸膜摩擦音或胸膜渗液(2)心包炎心电图异常，心包摩擦音或心包渗液,7肾脏病变(1）蛋白尿，大于0.5g/天或 +8神经系统异常（1）抽搐非药物或代谢紊乱，如尿毒症、酮症酸中毒或电解质紊乱所致（2）精神病非药物或代谢紊乱，如尿毒症、酮症酸中毒或电解质紊乱所致,9血液学异常 溶血性贫血伴网质红细胞增多 白细胞减少，少于4109/L（4000/mm3） 淋巴细胞少于1.5109/L（15000/mm3） 血小板减少，少于100109/L（100000/mm3）（除外药物影响）,10免疫学异常(1)SLE细胞阳性；(2)抗ds-DNA抗体阳性；(3)抗Sm抗体阳性；(4)梅毒血清试验假阳性11抗核抗体 免疫荧光抗核抗体滴度异常或相当于该法的其他试验滴度异常，排除了药物诱导的“狼疮综合征”,上述11项中，符合其中4项或以上者即可诊断为SLE。但这仅是人为的标准，临床诊断时，不可过度拘泥。,二、病情活动性的判断 主要有以下几种，但迄今尚无一个公认的完善标准。 1中华人民共和国卫生部1993年中药新药临床研究指导原则SLE病情活动标准有10条，具有4条或4条以上者可诊断为活动性SLE。 2SLAM法病情活动性积分 积分7为病情活动。,3lupus activity criteria count(LACC), Urowitz等提出“狼疮活动计算标准”，当积分2时，提示病情活动。4UCH/Middlesex 将病情分为重度活动、中等活动和稳定3种等级。,【治疗】一、辨证施治(一)本病辨证分型的研究概况临床报道辨证分型有210型不等。,1993年卫生部颁发中药新药治疗红斑狼疮的临床研究指导原则，其中，中医辨证分为六个证型: (1)毒热炽盛证；(2)阴虚内热证（以上两型多见于SLE急性活动期）；(3)肝肾阴虚或肾阴亏损证；(4)邪热或瘀热内伤肝证；(5)脾肾阳虚证；(6)风湿热痹证（后四个证型多见于SLE之缓解期）。,1. 毒热炽盛证治法：清营解毒，凉血滋阴。方剂：犀角地黄汤、清瘟败毒饮、神犀丹、紫雪丹、安宫牛黄丸、三石退热汤等。,2. 阴虚内热证治法：养阴清热。方剂：青蒿鳖甲汤、玉女煎、知柏地黄汤等。,3. 肝肾阴虚或肾阴亏损证治法：滋养肝肾。方剂：六味地黄丸、二至丸、首乌地黄汤等。,4. 邪热（或瘀热）伤肝证治法：清热凉血、疏肝和络。方剂：一贯煎、丹栀逍遥散、茵陈蒿汤、膈下逐瘀汤等。,5. 脾肾阳虚证治法：健脾益肾，温阳利水。方剂：肾气丸、真武汤、保元汤、防己黄芪汤、三子养亲汤、葶苈大枣泻肺汤、五苓散等。,6. 风湿热痹证治法：祛风清热、蠲痹通络。方剂：桂芍知母汤、木防己汤、越婢加术汤、独活寄生汤、蠲痹汤等。,（三）辨证要点1、临床表现繁杂，证型多变，宜围绕主证进行辩证2、本虚标实，虚实错杂证型最为多见,（二）治疗要点 1补虚泻实，正邪兼顾为基本原则2急则治其标，缓则治其本,二、专方专药如范世中用解毒化斑散治疗10000余例SLE患者，总有效率为92。,丁丛礼等用抗狼疮散治疗SLE120例，总有效率达85.88，显效率达37.5。本方由紫草、干地黄、丹皮、黄芪、红参、北沙参、羚羊角、水牛角等16味中药组成。,陈湘君用生地、首乌、枸杞子、白花蛇舌草、玄参、草河车等中草药，分别制成二生饮（滋阴为主）、二草二白饮（解毒为主），治疗SLE102例，总有效率88.6。,金实以补肾化毒中药组成“狼疮静”新方（生地、熟地、益母草、蛇舌草等），治疗活动性SLE患者42例，疗程为6个月，总有效率达90.5，比西药对照组略优；在降低疾病活动性积分、降低血沉、消除蛋白尿、改善肝功能、降低SIL2R水平、减少激素用量诸方面都有明显的优势。,国内还有二仙汤、小柴胡汤治疗SLE的研究，国外（日本）有柴苓汤、桂枝茯苓丸等治疗SLE的报道。 此外，尚有用单味中药及其制剂治疗SLE的报道，药物如雷公藤片、昆明山海棠片、青蒿素片等。,三、其它疗法中西医结合疗法是SLE最常用的治疗方法，现将常用西药如下：治疗SLE的主要药物非甾体抗炎药物、抗疟药、糖皮质激素、免疫抑制剂、环孢素A等。,此外，血浆置换疗法可用于严重的SLE伴有高水平的循环免疫复合物；急性弥漫增殖性肾炎而肾小球硬化不严重。本法常与泼尼松及环磷酰胺配合应用。血浆置换法是SLE治疗中短期的辅助治疗，不宜长期使用。,【实验研究】 许多学者运用中医药对动物模型的治疗作用及患者的免疫指标的影响等进行了相关研究，取得了一定的进展，赵会芳等运用青蒿复方，对BALB/C小鼠模型（48只）的治疗作用进行了研究，结果显示，中药青蒿复方可明显降低小鼠血清ANA、lgG、CIC,在降低CIC方面优于激素组，而中药加激素组对各项指标的改善作用显著优于单纯中药组及单纯激素组。,张剑勇运用苓丹片、青蒿琥酯、强的松等单纯和混合给药对90只不同分组的BALA/C狼疮小鼠的症状、死亡率及T细胞亚群进行了动态观察，结果表明，苓丹片和青蒿琥酯单一给药组在降低体温、改善饮食、活动状况、降低死亡率方面均有一定影响，加用激素三药合用降低死亡率及升高T、Th、Th/Ts水平和降低Ts方面均显著为优。,范永升等研究发现，中药解毒祛瘀滋阴煎剂能改善诱导型SLE小鼠的病情，显著降低模型小鼠的抗ds-DNA抗体、抗组蛋白抗体及蛋白尿的水平，减轻模型小鼠的肾脏损害，表明中药对模型小鼠发病高峰期的改善优于西药强的松。,金实等观察了中药“狼疮静”对小鼠免疫功能的调节作用，发现中药能增强巨噬细胞的吞噬功能，增加免疫器官的重量，抑制B细胞介导的抗体形成，抑制迟发型变态反应，拮抗CTX导致的M细胞功能低下，免疫器官萎缩。对BXSB狼疮小鼠有调节T、B淋巴细胞紊乱，减少肾脏IgG荧光染色阳性肾小球数，显著降低荧光染色面积及荧光强度等级评分，抑制脾脏B淋巴细胞过度凋亡等作用。,【研究展望】 中医药治疗SLE的研究成果令人鼓舞，但诸多方面尚有待正确评估，以利于今后研究工作的开展。一、疗效标准有待统一二、临床资料有待完备，检测项目有待更新三、实验研究有待加强,四、中药的作用与激素的使用 有报道单用中药治疗SLE取得与激素相似的效果；有认为中药不能取代激素，必须中西医结合治疗。笔者认为，就目前临床实际情况而言，中药的作用在于:（1）对大多数病例而言，可减少