重视IFI合理使用抗真菌药物

重视IFI，合理使用抗真菌药物,华中科技大学同济医学院附属协和医院重症医学科付朝晖,IFI死亡率高，以肝脏移植受者最高,肾脏,肝脏,肺脏,心脏,其他,不同器官移植受者IFI的12周Kaplan-Meier存活曲线,Epidemiology and outcome of invasive fungal infections in solid organ transplant recipients. Transpl Infect Dis 2010. DOI: 10.1111/j.1399-3062.2010.00492.x,器官移植受者IFI 12周死亡率达29.6% 其中，肝移植受者死亡率最高，P=0.05,选择IFI药物时需要多重因素综合考虑,罹患侵袭性真菌感染（IFI）的患者：患者自身情况差，大多存在肝肾功能不全，需要使用对肝肾功能影响小的药物。病情复杂，需要使用多种药物。常应用免疫抑制剂，需要使用相互作用的抗真菌药物。,4,选择方便使用的抗真菌药物,1,选择合适的时机、足疗程抗真菌治疗,选择疗效确切的抗真菌药物,3,选择安全性高的抗真菌药物,合理使用抗真菌药物,抗IFI治疗策略,预 防治 疗,经 验治 疗,抢 先治 疗,确 诊治 疗,针对IFI高危患者，预先应用抗真菌药物以预防IFI的发生,针对免疫缺陷、长期应用激素治疗后出现不明原因发热，广谱抗生素治疗7天无效者，或起初有效但37天后再出现发热者，在积极寻找病因的同时应予以经验性抗真菌治疗,针对临床诊断IFI患者的抗真菌治疗临床诊断：持续粒缺或发热+影像学改变或症状+微生物学阳性结果,针对确诊IFI患者的抗真菌治疗组织活检证据或临床支持的通常无菌的感染部位标本培养阳性,死亡率与开始抗真菌治疗时间显著相关（2项回顾性群组研究结果）,230 例ICU念珠菌血症患者，分别在第一次血培养阳性结果获知的当天、延后1天、2天和3天以上予以氟康唑治疗1,157 例患者念珠菌血症患者，分别在获知第一次血培养阳性结果的12h内、12-24 h、24-48 h和48 h以上开始抗真菌治疗2,1. Garey et al. Clin Infect Dis 2006; 43:25312. Morrell M et al. AAC 2005; 49:3640-3645,IFI治疗越早，预后越好,P=0.0009，趋势,P=0.018*,*12 h以上开始抗真菌治疗与12 h内比较,抗真菌治疗疗程长，且需足疗程,对于真菌血症患者，一般治疗大约23周，对于临床诊断/确诊IFI的患者常需36个月 血液病/恶性肿瘤患者IFI诊治指南（修订版）侵袭性肺曲霉病的抗真菌疗程至少为612周；对免疫缺陷患者，应持续治疗直至病灶消散 曲霉病的治疗：IDSA临床实用指南推荐无转移病灶念珠菌血症的治疗疗程是初次血培养阴性，相关症状、体征消失后（粒缺患者须在中性粒细胞恢复后）继续治疗周（A-） 念珠菌病的治疗：IDSA临床实用指南,4,选择方便使用的抗真菌药物,1,选择合适的时机、足疗程抗真菌治疗,选择疗效确切的抗真菌药物,3,选择安全性高的抗真菌药物,合理使用抗真菌药物,疗效确切的抗真菌药物,抗菌谱广抗菌活性高治疗成功率高,抗真菌药物的抗菌谱比较,白念热带念 近平滑念克柔念平滑念新生隐球菌荚膜组织胞浆菌皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子菌曲霉毛霉根霉镰刀霉,Fungal AmB Flu Itra Vori Casp. Mycamine,4,选择方便使用的抗真菌药物,1,选择合适的时机、足疗程抗真菌治疗,选择疗效确切的抗真菌药物,3,选择安全性高的抗真菌药物,合理使用抗真菌药物,重视三类特殊人群,肝功能不全患者肾功能不全患者使用免疫抑制剂者,肝功能不全患者选择抗真菌药物时需要考虑的问题,避免肝毒性已有肝功能不全，应避免选用肝毒性明显的药物避免使用经肝CYP450酶系代谢药物肝功能不全时CYP450酶系活性和数量下降，药物代谢速率和程度减低，需监测血药浓度或调整用量避免药物间相互作用尽量选择药物间相互作用少的抗IFI药物，以减少药物性肝损害,棘白菌素类肝功能影响小,1. Clin Ther. 2007 Sep;29(9):1980-6.2. FDA药品处方信息（） 3. Biol Blood Marrow Transplant. 2010 Jan;16(1):46-52.,米卡芬净可足量用于肝功能不全患者,FDA药品处方信息（） Pharmacology 2006;78:161-177. 2009版热病Astellas Pharma GmbH. 2008;Company ReportISN 9463-CL-1105,肝功能分级均采用Child-Pugh分级法：轻度（A级）5-6分，中度（B级）7-9分，重度（C级）10分,米卡芬净对严重肝功能受损的活体肝移植受者中的血浆总胆红素的影响,Biol. Pharm. Bull.2009;32(4):750-754.,研究结果,肝移植受者使用米卡芬净前后临床检查指标变化,BDG：-D-葡聚糖；WBC：白细胞；CRP：C反应蛋白；-GTP： Scr：血肌酐；AST：谷草转氨酶 ；ALT：谷丙转氨酶；-谷氨酰转肽酶；Total Bilirubin：总胆红素N.S.：无统计学意义,入选20例活体肝移植受者，米卡芬净100-300 mg/d，1小时内静脉输注，治疗20天后：-D-葡聚糖、体温显著降低对肝功转氨酶、血肌酐、总胆红素等指标无显著影响,Biol. Pharm. Bull.2009;32(4):750-754.,米卡芬净血药浓度对总胆红素无显著影响,A：在胆红素5 mg/dl患者中米卡芬净C/D比值显著高于总胆红素5 mg/dl的患者B：当患者总胆红素5 mg/dl时，米卡芬净C/D比值与总胆红素水平无相关性C：当患者总胆红素5 mg/dl时，米卡芬净C/D比值与总胆红素水平弱相关,米卡芬净C/D比值与总胆红素水平的相关性,Biol. Pharm. Bull.2009;32(4):750-754.,C/D：血药浓度/剂量,结 论,米卡芬净可有效、安全用于肝移植受者，甚至严重肝功能受损者研究者认为对于总胆红素5 mg/dl的肝移植受者，使用米卡芬净时可监测血药浓度以确保疗效和安全性,棘白菌素对肾功能影响极小，可足量用于肾功能不全患者,1. FDA药品处方信息（）2. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Mar. 2002, p. 739745 .3. Pharmacology 2006;78:161177 4. 2009版热病,血液透析对米卡芬净的药代动力学无影响，血液透析患者中使用米卡芬净时无需调整剂量2 腹膜透析患者优先选择米卡芬净4,使用免疫抑制剂者选择抗真菌药物时需要考虑的因素,减少对肝CYP450酶系代谢的影响免疫抑制剂（如环孢霉素A、他克莫司）主要经此酶系代谢三唑类对此酶有抑制作用，与免疫抑制剂合用时可增加其血药浓度避免药物间相互作用三唑类与免疫抑制剂合用时需要监测血药浓度或调整剂量部分抗IFI药物与免疫抑制剂合用时会增加肝肾毒性选择安全性高的抗IFI药物免疫抑制剂不良反应多，肝肾毒性明显部分抗IFI药物不良反应多，有明显肝肾毒性,环孢霉素A、他克莫司FDA药品处方信息（）,米卡芬净可足量与免疫抑制剂合用,FDA药品处方信息()Transplantation. 1991 May;51(5):1014-8.Int J Hematol. 2009 Jul;90(1):103-7. Epub 2009 May 27.Bone Marrow Transplant. 2009 Sep;44(6):371-4.Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2002, 30913093. Nephrol Dial Transplant (2005) 20: 664.,4,选择方便使用的抗真菌药物,1,选择合适的时机、足疗程抗真菌治疗,选择疗效确切的抗真菌药物,3,选择安全性高的抗真菌药物,合理使用抗真菌药物,米卡芬净可灵活调整剂量，无需负荷剂量,米卡芬净（50-150 mg）AUC与剂量呈线性相关,米卡芬净在给药第一天即可达有效血药浓度*,剂量（mg）,AUC：药-时曲线下面积MIC90：抑制90%念珠菌的最小抑菌浓度,*米卡芬净对念珠菌的MIC90值为0.03 g/ml,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Apr. 2005, p. 13311336,米卡芬净方便用于各种IFI患者,肾功能不全患者无需调整剂量透析患者无需调整剂量肝功能不全患者无需调整剂量老年患者无需调整剂量不同性别、不同种族的患者无需调整剂量,米卡芬净易配置、易输注、易储存,易配置：无需特殊稀释剂使用生理盐水或5%葡萄糖溶液配置与常用的静脉混合剂均可兼容1 h内输注易储存：未开封药物室温（25 ）保存即可配置好的溶液室温保存24 h稀释液避光保存24 h,抗真菌药物性价比,米卡芬净“BEST”治疗IFI首选用药,米卡芬净治疗侵袭性念珠菌病和念珠菌血症总体成功率与两性霉素B相当米卡芬净治疗念珠菌血症和卡泊芬净相当2009IDSA指南A级推荐米卡芬净用于确诊念珠菌血症(合并中性粒细胞减少或不合并中性粒细胞减少)、疑似念珠菌病(合并中性粒细胞减少或不合并中性粒细胞减少)等念珠菌感染的初始治疗,抗菌谱广，覆盖念珠菌、曲霉菌体外抗菌活性与两性霉素B相当对唑类耐药念珠菌、念珠菌生物膜耐药及难治性菌株敏感,推荐剂量100 mg、150 mg，价格分别为1320元、1980元药物经济学分析显示性价比高于氟康唑、两性霉素B脂质体,米卡芬净安全性高，肝