抗帕金森病药

1,傅 强 中药药理教研室,治疗中枢神经系统退行性疾病药,2,帕金森氏病：慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病。多老年人发病。三个主要症状：病理帕金森氏综合征：老年性血管硬化、脑炎后遗症，慢性汞中毒及抗精神病药等可引起类似帕金森氏病的症状。药物分类：拟多巴胺药和中枢抗胆碱药,1817年，首次报道。1953年，肯定病变部位在黑质和纹状体。1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低。1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。,1.静止性震颤2.肌僵直3.运动迟缓 4.共济失调此外还常有智能减退、痴呆及记忆障碍等症状,多巴胺学说：多巴胺能神经元和胆碱能神经元处于平衡之中，共同调节运动机能。帕金森氏病患者黑质有病变，使多巴胺能神经元中多巴胺含量降低，多巴胺神经功能减弱，胆碱能神经功能占优势,产生肌张力增高的症状.,3,脑内的多巴胺神经通路：中脑边缘叶通路 与精神、情绪和 中脑大脑皮质通路 行为活动有关黑质纹状体通路 与锥体外系的运动功能有关结节漏斗通路 与调控下丘脑某些激素的分泌有关,单胺类递质的通路,4,5,6,药物分类：,拟多巴胺药（补充脑内DA或激动DA受体）多巴胺前体药物（左旋多巴）左旋多巴的增效药（卡比多巴和苄丝肼及司来吉兰等）多巴胺受体激动剂（溴隐亭）促多巴胺释放剂(金刚烷胺)中枢抗胆碱药苯海索,7,第一节：拟多巴胺类药物,(一) 多巴胺前体药 左旋多巴 由酪氨酸羟化而来，是体内合成NA的中间物。 【药动学】 吸收： 口服吸收容易 影响因素：胃排空速度 胃pH值 高蛋白食物 代谢 ：肝脏、心、肾、肠中多巴脱羧酶代谢为多巴胺，1% 进入中枢而发挥作用。-甲基多巴肼可提高作用. 排泄：肾脏,8,1.抗帕金森病: 被黑质多巴胺能神经元摄取，脱羧为多巴胺 补充递质。用于治疗帕金森氏病。 特点: 对其他原因引起的帕金森综合征有效。 对氯丙嗪引起的锥体外系反应无效 (原因：氯丙嗪阻断DA受体)。 2. 肝昏迷：伪递质学说； 不能改善肝功能。,【作用与用途】,轻症较好，重症较差，治疗效果与残存神经元数量有关肌肉僵直、运动困难好，震颤差起效慢，药后23周。最大疗效16个月。,9,伪递质学说,正常情况蛋白质代谢苯乙胺、酪胺肝内氧化解毒,肝功能障碍蛋白质代谢苯乙胺、酪胺血中苯乙胺、酪胺神经细胞-羟化酶苯乙醇胺、羟苯乙醇胺取代正常递质NE神经功能障碍,10,胃肠道反应：初期恶心、呕吐、食欲减退，80%与CTZ有关。长期偶见溃疡、出血和穿孔。 心血管反应：直立（体位）性低血压、心律失常。运动过多症（运动障碍）：不自主的异常运动，如咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作等。纹状体内DA过多，或有对DA超敏现象，必须减量。症状波动： “开关现象”， “开”时患者活动正常或几近正常，“关”时而后又出现全身性或肌强直性运动不能，严重妨碍病人的正常活动。多发生在长期用药后。 精神障碍：表现为激动、焦虑、失眠、多梦等。可能与多巴胺作用于大脑边缘叶有关。可用氯氮平治疗。,【不良反应】,11,作用：是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂 抑制多巴在外周转化为多巴胺。 与左旋多巴合用，提高脑内多巴胺的 浓度，减少左旋多巴的用量。,(二)左旋多巴增效药卡比多巴,12,司来吉兰,为B型单胺氧化酶抑制剂作用机理：抑制黑质-纹状体内MAO-B，减少脑内多巴胺降解；阻止多巴胺氧化生成自由基，保护神经元。,13,COMT抑制药,硝替卡朋：抑制外周的COMT；托卡朋：抑制外周和中枢的COMT；安托卡朋：抑制外周的COMT。,14,MAO B,MAO A,COMT,15,溴隐亭 特点： 是多巴胺受体激动剂。 用于： 帕金森氏病，疗效与左旋多巴相似 回乳，催乳素分泌过多症（抑制崔乳素分泌） 肢端肥大症（抑制生长素分泌）,(三)多巴受体激动药溴隐亭,16,(四)促多巴胺释放药金刚烷胺,金刚烷胺 特点： 1. 作用强度弱于左旋多巴，强于中枢抗胆减药。与左旋多巴合用可增强疗效，降低左旋多巴的不良反应。 2. 机理： 促使多巴胺能神经元释放多巴胺 抑制多巴胺的再摄取 直接激动多巴胺受体 3. 起效快、维持时间短，用药数天即可获最大疗效。,17,苯海索 (安坦)特点：作用弱于阿托品、左旋多巴及金刚烷胺 对震颤疗效较好，对僵直及运动迟缓较差 对抗精神病药所致的帕金森氏综合征有效 用于轻症患者 不良反应比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、 尿渚留等。,第二节: 中枢抗胆碱药,18,治疗阿尔茨海默病药,阿尔茨海默病又称原发性老年痴呆. 阿尔茨海默病的显著特点是由于大脑中出现大量的淀粉样蛋白斑块所致的脑组织萎缩和坏死(主要集中在海马部分),19,20,AD(50%),其他痴呆(10%),混合性痴呆 (20%),VD(20%),老年期痴呆,21,痴呆的临床表现,神经症状和体征,认知性症状,记忆,非认知性症状,精神和行为症状,失用,失认,失语,执行功能,22,脑胆碱能功能障碍,胆碱脂酶抑制药,&,M受体激动剂,23,目前常用药物,胆碱酯酶抑制药他克林加兰他敏石杉碱甲受体激动剂占诺美林,24,运动传导通路,锥体系：两级神经元，一次交叉皮质核束：皮质锥体细胞，脑神经运动核皮质脊髓束：皮质锥体细胞，脊髓前角运动细胞；管理骨骼肌的随意运动。锥体外系纹状体黑质纹状体环路皮质纹状体背侧丘脑皮质环路皮质脑桥小脑皮质环路协调肌群运动、调节肌紧张、维持协调姿势。,25,锥体系,26,锥体外系(纹状体-苍白球系),27,锥体外系(皮质-脑桥-小脑系),28,锥体外系的主要功能是调节肌紧张、协调肌的活动、维持和调整体态姿势、进行习惯性和节律性动作等。纹状体是锥体