2013版NOF指南关于骨松药物的解读-接滨

,2013NOF指南药物部分解读 接滨,目录,抗骨质疏松药物联合用药治疗时间,抗骨质疏松药物,双磷酸盐,NOF，美国国家骨质疏松症基金会，会根据骨质疏松领域进展制定骨质疏松症预防与治疗临床指南，以供临床医生参考。近年来有2008版，2010版，2013版。整体而言，2008年到2010年之间，无论是骨质疏松症的预防与筛查，还是治疗药物方面，均有进展，但之后，这种进展变慢；即2013版与2008版相比，内容更新较多，但与2010版相比，变动不大国内，由中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会于2011年制定原发性骨质疏松症临床诊疗指南，此版基本参照2010版NOF指南，药物方面略加改动NOF2013版指南与国内2011版指南相比，变化的是药物治疗相关内容，于是，本片仅就NOF2013版指南药物治疗相关内容进行介绍基于本人英语水平有限，若有错漏之处，请批评指正,安全性,口服双膦酸盐可能发生胃肠道反应，给药前后半小时均需直立空腹，白水宋服，有胃肠疾病的患者慎用注射双膦酸盐可能引起一过性反应，多在3天内缓解NOF指南提到所有的双磷酸盐均影响患者肾功能，在肾小球滤过率小于30-35ml/min时禁用；唑来膦酸是患者肌酐清除率小于35ml/min时禁用，关于下颚骨坏死(ONJ)。患者使用双磷酸盐治疗骨质疏松时，罕有ONJ发生，大多数发生在恶性肿瘤患者大剂量使用双磷酸盐时，目前双磷酸盐治疗骨质疏松时ONJ发生风险暂不清楚，但至少治疗五年是罕有发生的，可能与治疗时间延长有关非典型骨折更为罕见，可能与双磷酸盐的长期使用有关（即使用超过五年）；患者的大腿和腹股沟疼痛往往预示着这类骨折，应更加关注,降钙素,安全性,少数患者有面部潮红，恶心的不良反应，另外鼻喷剂可能会有鼻炎的发生，但一般认为是安全的2012年7月，在EMA建议下，鲑鱼降钙素鼻喷剂在欧洲退市2013年3月1日，NOF2013版指南第一版发布；3月6日FDA专家委员会讨论限制鲑鱼降钙素鼻喷剂的使用。NOF2013版特为降钙素更新第三版，于2014年2月25日发布，最新版指南中仅仅标注FDA认为鲑鱼降钙素在某些癌症发生的风险方面有非常小的增加，除此之外并无限制使用或其他建议指南增加原文“The FDA is reviewing long-term post marketing data concerning calcitonin and the very small increase in the risk of certain cancers. There may be upcoming changes in the Prescribing Information about this medication.”,注：目前看来，FDA依然认为降钙素降低骨折风险的收益还是要大于致癌风险,其他药物,NOF，美国国家骨质疏松症基金会，会根据骨质疏松领域进展制定骨质疏松症预防与治疗临床指南，以供临床医生参考。近年来有2008版，2010版，2013版。整体而言，2008年到2010年之间，无论是骨质疏松症的预防与筛查，还是治疗药物方面，均有进展，但之后，这种进展变慢；即2013版与2008版相比，内容更新较多，但与2010版相比，变动不大国内，由中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会于2011年制定原发性骨质疏松症临床诊疗指南，此版基本参照2010版NOF指南，药物方面略加改动NOF2013版指南与国内2011版指南相比，变化的是药物治疗相关内容，于是，本片仅就NOF2013版指南药物治疗相关内容进行介绍基于本人英语水平有限，若有错漏之处，请批评指正,雌激素类,据WHI报道，联合雌激素和醋酸甲羟孕酮治疗治疗五年以上，增加心肌梗死，脑卒中，恶性乳腺癌，肺栓塞和深静脉血栓发生的风险因为有增加子宫内膜癌和乳腺癌的风险，治疗中重度的绝经后骨质疏松时，应选择最低有效剂量短期治疗当雌激素仅用于预防骨质疏松时，FDA建议应首先考虑批准的非激素疗法雌激素一旦停药，会加速骨丢失，应选择替代药物保持骨密度,选择性雌激素受体调节剂类（SERMs）,通用名：雷洛昔芬；商品名：易维特尚未有证据表明可以降低非椎体骨折风险雷洛昔芬在骨骼上与雌激素受体结合，表现出类雌激素的活性，抑制骨吸收，而在乳腺和子宫上则表现为抗雌激素的活性，因而不刺激乳腺和子宫。可降低绝经后骨质疏松女性恶性乳腺癌的发生有增加静脉栓塞的风险，有静脉栓塞史及有血栓倾向者如长期卧床和久坐期间禁用,甲状旁腺激素激素类,通用名：特立帕肽；商品名：复泰奥促进骨形成代表药物副作用包括腿部痉挛，恶心，头晕。因为它引起大鼠骨肉瘤发病率的增加（高剂量，在长时间的治疗啮齿动物），骨肉瘤高风险的患者（如变形性骨炎患者）和之前进行骨放疗的，骨转移，高钙血症，或骨骼恶性肿瘤史禁止使用特立帕肽治疗。由于特立帕肽治疗超过两年的安全性和疗效尚未被证实，所以特立帕肽最多应用两年。一旦停止治疗，骨丢失会加速进行，这时要选择合适的替代药物进行维持骨密度；比较常见的做法是选择一个抗骨吸收药物，通常是双膦酸盐进行替代。,注：特立帕肽2002年上市之初就因增加骨肉瘤风险，被FDA下黑框警告以及一系列的限制，如今十二年过去，礼来公司依然无法证实它的安全性，直至今日，复泰奥也只能一个患者终生使用一次，一次疗程24个月,新药RANKL抑制剂,通用名：地诺单抗；商品名：Prolia安进公司生产，FDA于2010年批准上市会引起低钙血症，给药前必须校正低钙血症；同时增加重度皮肤感染（疽）和皮疹发生的风险。另外无论是治疗骨质疏松症，还是治疗癌症患者，均会引发ONJ,虽然在后者更常见。增加非典型骨折发生风险。一旦停药，会加速骨丢失，这时应选择替代药物保持骨密度,注：独特的作用机制，作用于RANK-RANKL系统，注射剂，一年两次；上市的适应症除了PMO，还有肿瘤骨转移，尤其是破骨细胞活跃的乳腺癌和前列腺癌，这些都和唑来膦酸极其相似但不良反应发生风险明显要大于唑来膦酸,新药共轭雌激素/巴多昔芬,通用名：共轭雌激素/巴多昔芬；商品名：Duavee又名：搭配雌激素激动剂/拮抗剂结合型雌激素，一种复方制剂，辉瑞公司生产，FDA于2013年10月批准上市目前公布的数据仅是增加患者椎体和髋部骨密度，至于骨折风险方面，暂未有证据因为含有雌激素，同样，应选择最低有效剂量短期治疗，且当雌激素仅用于预防骨质疏松时，建议应首先考虑批准的非激素疗法,注：复方制剂中的巴多昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，类似雷洛昔芬，可降低子宫内膜增生风险，而复方制剂中的雌激素恰恰造成这种风险,FDA未批准锶盐,通用名：雷奈酸锶；商品名：欧思美FDA未批准雷奈酸锶上市的主要原因是其作用机制不明确，而且抗骨质疏松疗效证据仅仅由厂家施维雅提供，证据不充分,注：2012年3月，在发现关于静脉血栓和严重过敏性皮肤反应后，EMA对雷奈酸锶的获益/风险进行了回顾性分析，随后发现雷奈酸锶还会增加患者心脏风险，最终EMA认为风险大于收益，于2014年1月建议雷奈酸锶在欧洲退市，,FDA未批准活性维生素D,通用名：骨化三醇；商品名：罗盖全FDA批准活性维生素D类药物上市，用于透析患者管理低钙血症和骨代谢疾病，也被批准用于甲状旁腺功能减退症；但并未批准抗骨质疏松的适应症，主要是没有证据表明活性维生素D可以降低骨质疏松性骨折风险,注：无论是罗盖全，还是阿法迪三，被CFDA批准用于抗骨质疏松，并提到可以抗骨吸收，促骨形成，提高骨密度，降低骨折风险，其实这些机制或疗效均没有充足的证据去证实,小结,目前，抗骨质疏松药的市场，依然是双磷酸盐时代，新药由于各种问题，无法撼动双磷酸盐的地位；而其中，唑来膦酸无论是适应症之广，还是患者依从性之高，无疑是独领风骚；未来可以展望的是，随着密固达在国内适应症的扩大，其市场份额必将随之增长2012年降钙素的欧洲事件，尽管EMA的结论是在一系列限制条件下产生的，但还是不可避免的给产品带来沉重打击；也正因为这一系列的限制条件，FDA才会有不同看法。从2013版NOF发布第一版的2013年3月1日到第三版的2014年的2月25日，经过一年的回顾性分析，FDA虽然认为降钙素有增加特定癌症（前列腺癌）的风险，但这种风险还是小于收益的。未来不知是否会有变化，至少目前，FDA认可降钙素的安全性,联合用药,同时联合对于一些绝经后雌激素水平低下，或者为了治疗乳腺癌而使用雷洛昔芬的患者，联合两种骨吸收抑制剂的短期应用是有效的，除此之外不建议两种骨吸收抑制剂联合使用有研究显示，同时应用双膦酸盐及甲状旁腺激素制剂，不能取得加倍的疗效序贯联合尚无明确的证据指出各种抗骨质疏松药物序贯应用的禁忌， 可根据个体情况酌情选择 有研究表明序贯应用骨形成促进剂和骨吸收抑制剂，能较好维持疗效，临床上是可行的,仅供内部使用 18/89,治疗时间,骨质疏松药物治疗的最佳时间暂不确定所有的非双膦酸盐药物停药后，疗效迅速消失；相反，双联酸盐即使停药后，也会继续产生降低骨折风险的疗效抗骨松药物治疗超过五年的效果并不