一线抗结核药物的不良反应与不良反应的应对措施

一线抗结核药物的不良反应与不良反应的应对措施,武汉市结核病防治所,湖北省结核病防治临床技术指导中心,邱鸣,意义,抗结核治疗原则：早期 规律 全程 联合 适量多种药物长疗程联合使用，药物出现的反应很难预测 关注患者不适的主诉，及时正确处理药物不良反应，维护患者良好的治疗意愿、提高治疗依从性，是治疗成功的关键保证用药安全，减少医疗纠纷，杜绝医疗事故,定义,药物不良反应（adverse drug reactions, ADR）： 指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。 该定义排除有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应。,药物不良反应的分级,轻度 不需要用解毒药,不需要治疗,或不需要延长住院时间中度 虽然不需要停止治疗,但常需改换药物,可能会延长住院时间或需要特殊治疗重度 可能有生命危险,需要中断使用该药物,对不良反应需要特殊处理致死 直接或间接引起病人死亡,药物不良反应的分类,副作用 是指在治疗剂量范围内可能发生的而在治疗中不希望其发生的可预期的,剂量有关的药理效应过量毒性 是指对一个特定病人应用超过治疗范围的剂量所产生的可以预知的毒性反应，它在某种程度上与副作用中毒现象重叠在一起, 过量毒性也可由于病人肝肾功能受损导致药物清除率降低而发生,药物过敏反应 与剂量无关，常见，并可引起严重的毒性。过敏反应的症状和体征由抗原-抗体相互作用所决定,而和药物的药理学性质关系很少特异质反应 是指所占百分比很小的一部分人用一种药物后所发生的不可预知的特定的不良反应。这些反应和已知的药理效应无关,也不属于过敏反应（由遗传决定的对药物的异常反应 ？）例如,磺胺类引起溶血是和遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏有关,异烟肼引起周围神经炎是和病者对药物慢乙酰化的遗传素质相关。,抗结核药物与药物不良反应,一线药物与部分个体化方案常用药,国家结核病控制规划免费药物,利福布汀不在WHO的基本药物列表中。这里把它加上是因为在TB/AIDS治疗的某些情况下，可能需要.大剂量异烟肼是指1620mg/kg/ 日,抗结核药物分组,常用抗结核药物的主要不良反应,应对药物副反应的先期准备,治疗前了解患者的药物过敏史和肝肾疾病史与患者认真讨论治疗利弊，让其理解治疗的必要性、方案中每种药物的重要性及可能的副反应和毒性反应根据肝肾功能情况合理选药让患者了解治疗中对副反应检测的重要性与常规检测项目（知 情 同 意 书）,判断药物不良反应的依据,出现症状与用药的时间关系用药前症状体征基线化验检查 常规检查项目： 肝功能、肾功能、血常规、尿常规 非常规检查项目：视力、听力外界其他可能的诱因复查化验项目，了解受累系统脏器及其严重程度,抗结核药物不良反应的处理原则,基层医疗机构：轻微不良反应，例如胃肠道反应和关节痛等，可在医生观察指导下继续用药。 如不良反应较重，应及时报告县（区）结防机构，并嘱患者到县（区）结防机构就诊，经临床观察决定是否停用导致不良反应的药物。不得自行任意更改化疗方案。如发生严重不良反应，应立即停药，并嘱患者到医疗卫生机构诊治，同时要按照药品不良反应报告规范进行报告,胃肠道反应,在寻找恶心呕吐原因时，应该检查转氨酶和总胆红素导致胃肠道反应的可能原因有：胃炎肝炎或肝毒性胆道疾病胰腺炎消化性溃疡肠炎伪膜性结肠炎乳糖不耐症急性肾衰或肾毒性胃肠道结核育龄妇女还要考虑到妊娠可能,恶心、呕吐首先询问患者，重视并尊重患者的感受（即使这样做可能没用）。鼓励患者继续服药，并告之患者大多数症状在几周后不良反应将会减轻，可以耐受或完全消失。把导致不良反应的药物与其它药物分开数小时服用，或在睡前服用。对症治疗：甲氧氯普胺（止吐灵）1020mg，口服或静注，根据需要每46小时一次。如果上述方法没有作用或无法获得上述药物，其它止吐药物也可以使用。,治疗胃炎和胃酸返流，质子泵抑制剂或组胺II型受体阻断剂可能有用。如果服药前2小时内使用硫糖铝会抑制氟喹诺酮类药物的吸收。 尽量不用非甾体抗炎药物，治疗药物造成关节痛或肌肉痛的患者可以试用扑热息痛。诊断和治疗幽门螺杆菌感染。,肝毒性,抗结核治疗中肝毒性反应的高危人群：慢性肝病者：特别是活动性乙、丙肝，酒精性肝病及各种原因导致的肝硬化；HIV感染者、CD4低和氟康唑治疗者；HIV/丙型肝炎患者（一些研究发现，其肝损伤的风险高达20%）；抗逆转录病毒治疗（ART）者（药物性肝炎发生概率与使用的药物有关）；血清胆红素基线高。,肝毒性反应的预防,抗结核药物对乙型肝炎患者肝损伤情况差别较大。慢性活动性患者中肝损伤几率要比仅仅血清学阳性人群要高。 治疗前加强对患者的肝功能及相关情况进行评估是防止抗结核治疗导致严重肝损伤的最有效方法！治疗前需评估重点高危人群，还包括高龄、严重营养不良、合并用药中有导致肝脏损伤的药物如免疫抑制剂、抗癫痫药物等。制定出安全、有效的抗结核治疗方案。,肝毒性,任何胃肠道不适可能是肝毒性的反应。如果怀疑肝毒性，暂停使用所有可能导致肝毒性的药物，直到实验室检查确认为止。 ALT比谷草转氨酶（AST或SGOT）反映肝细胞破坏更具特异性。AST升高可以提示肌肉、心脏或肾功能异常。如果ALT升高大于AST，要考虑肝损害；若AST升高大于ALT，应考虑酒精导致的转氨酶升高。 注意排除病毒肝及胆石症。,肝功能异常： 40U/LALT80U/L 患者无相关症状和体征时，密切注意肝功能变化，每周检查一次，可以继续原方案；轻度肝损害：80U/LALT120U/L，且无黄疸（总胆红素3.0mg/dl）， 病人无症状或仅有轻微症状时，调整抗结核治疗方案，停用利福平、吡嗪酰胺；继续用药中密切注意观察病情变化，适当给予辅助药品治疗；如果症状继续，复查肝功能。如果胆红素增加而肝酶只是轻度升高，可能反映了较严重的药物性肝损伤。应评估间接和直接胆红素升高的原因，一般要停止肝毒性药物。,中重度肝损伤：ALT120U/L ，及时停用部分或全部抗结核药。 急慢性肝坏死: 应及时停用全部抗结核药品，立即住院进行观察及抢救。 如果重新使用的药物导致再次出现肝毒性症状和肝酶增高，停用这一药物并把它从治疗方案中剔除。随后疗程中，监测肝酶至少每月一次。,皮肤病变和超敏反应,一、斑丘疹和瘙痒斑丘疹和瘙痒是早期常见的不良反应，治疗几周后即可消失，因此不必停药。如果反应不重，继续治疗并对斑丘疹和瘙痒进行对症治疗。出现全身症状、发热、荨麻疹、累及粘膜、皮肤水泡、嘴唇或眼部水肿、哮喘或气道损伤时要立即停药。,对于较轻的皮肤病变，不必停药，在抗结核药物之前或根据需要采用以下几种药物：苯海拉明：2550毫克，用药前口服、静注或肌肉注射，然后根据需要每46小时应用可以减轻皮肤刺激（不要开车或操作机器）。其它抗组胺药：扑尔敏，服药前4mg口服，随后根据需要每46小时一次；安他乐，25mg口服或肌注，每日四次（可以增加到50mg，每日四次）；或开瑞坦，用药前10mg，口服氢化可的松乳膏：局部应用,二、皮肤潮红不伴丘疹的皮肤潮红和/或瘙痒反应经常涉及面部和头皮；眼球发红、流泪也常见。服药后23小时出现。常由利福平或吡嗪酰胺引起。症状常较轻微，不必治疗多将消退。注：服用异烟肼的患者摄入含酪胺的食物（乳酪、意大利腊肠、红酒）或某种鱼（鲔鱼）23小时后常发生潮红或/和瘙痒，同时伴或不伴随丘疹，潮热、心悸或头痛。 提醒服用异烟肼的患者不要摄入会导致这些反应的食物。,三、光毒性吡嗪酰胺或氟喹诺酮类。提醒患者使用防晒霜以减少阳光暴晒。四、风疹、荨麻疹治疗方案中的任何药物都可引起风疹和荨麻疹。所有可能导致这些反应的药物都应停用，直到反应消失。如果反应不严重，并且没有证据显示是过敏反应、血管性水肿或呼吸道损害，可尝试重新使用一种药物来确定该药物是否是病因。,除非强烈怀疑该药导致了不良反应，否则通常首先重新使用方案中最重要的药物。在这种情况下，尝试采取脱敏治疗。如果出现过敏或反应比较严重，出现系统症状，就不要尝试脱敏方法。,六、严重超敏反应,超敏综合征 超敏综合征死亡率约为10%，但是如果出现肝炎，死亡率增高至40%，急性肝损伤是最常见致死原因。利福平超敏反应（类流感综合征） 异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、氧氟沙星和环丝氨酸被报道与这些反应有关,严重超敏反应临床表现,服药后几分钟出现过敏反应；喘鸣、咽喉阻塞感、舌肿胀、声音嘶哑、休克、荨麻疹、血管性水肿、意识模糊、瘙痒以及恶心、呕吐、痉挛、腹泻等。高热、大范围荨麻疹、水泡常涉及粘膜为Stevens-Johnson综合征（SJS）特征 。甚至大范围皮肤坏死中毒性表皮坏死松解症（TEN）注意与葡萄球菌烫伤样皮肤综合征相鉴别，后者需要抗炎治疗。,严重超敏反应的处理原则,任何药物都可以出现严重的药物反应。药物反应与系统毒性相关。严重药物反应需要立即停药、住院治疗，采用全身性类固醇治疗和支持疗法，并请专科医生会诊。患者病情稳定后再确定病因。可在医院给予患者小剂量药物来判断哪种药物引起。如果某一药物是导致药物反应的原因，则这一药物以后不能再被使用。,超敏综合征,药物诱导的超敏综合征是抗结核药物引起的严重不良反应。药疹常与明显的系统症状一起出现。 该综合征一般在治疗开始的12个月内出现。,【临床表现】发热常为首发症状，可能高达40；各种皮疹，其中麻疹样疹最常见。数天以后变硬，伴发水泡、紫癜；可出现面部肿胀，一些患者发生粘膜损伤，但不像SJS和TEN那么显著； 淋巴结炎（约75%）；肝炎（50%以上），如致病因素没有去除会很严重。【实验室检查】 嗜酸粒细胞增多是一重要特征，一些患者出现非典型淋巴细胞增多症。,利福平超敏反应,【临床特点】发热、寒战、头痛和骨痛等类流感样综合征；服药后12小时出现症状，68个小时症状会自动消失；多出现在治疗几个月后，间歇用药更易发生。 对利福平超敏反应不要尝试脱敏治疗,利福平超敏反应中有以下反应的，需要使用甾体类激素：,皮肤血管炎红细胞再生障碍性贫血白细胞减少和粒细胞缺乏症血小板减少弥散性血管内凝血溶血性贫血肺部浸润类狼疮反应急性肾衰,耳毒性,所有的氨基糖苷类药物和卷曲霉素都对第八对颅神经有毒性作用，引起前庭和听觉毒性。密切观察患者是否有耳鸣和站立不稳。毒性与剂量有关并可以累积。不可能预测患者能耐受多大的剂量。不建议初治患者耐受毒性反应，牺牲听力,视觉毒性：球后视神经炎,导致视神经毒性的最常见药物是乙胺丁醇。【预防和监测】治疗前进行分辨力测试（斯内伦视力表）和色觉检查（石原测试）；治疗过程中每月进行视力和色觉检查；告诉患者对视力、红绿分辨力、视觉盲点、视野、红斑或眼痛等变化及时报告；控制糖尿病；,当肌酐清除率低于30ml/分钟时，监测药物浓度，避免使用或调整乙胺丁醇的剂量，间隔用药。 纠正营养缺乏；对结核病治疗的营养不良患者使用多种维生素（开始使用多种维生素前要患者已经耐受结核病治疗）；乙胺丁醇与氟喹诺酮类药物合用药，建议间隔2小时。,视觉毒性反应的处理原则,停用乙胺丁醇。请眼科医师会诊。除非神经炎或视觉异常的其它原因已经明确，否则不要重新应用乙胺丁醇。,肾毒性,所有的氨基糖苷类药物和卷曲霉素都能导致肾毒性，持续肾功能评估非常重要。肾功能不全患者需调整乙胺丁醇、吡嗪酰胺、氟喹诺酮类药物剂量 。59岁以上患者，降低注射剂剂量至10mg/kg（最大剂量750mg）,肌肉和关节疼痛,相关药物包括：吡嗪酰胺、氟喹诺酮类药物、利福布汀、异烟肼和乙硫异烟胺以及氨基糖苷类药物和卷曲霉素导致的电解质紊乱。不必停药可以使用非甾体抗炎药物。使用氟喹诺酮类药的患者可能出现肌腱断裂。老年人和糖尿病患者常见；如果肌腱或腱鞘发生严重炎症，停用氟喹诺酮类药物。应用非甾体类抗炎药物，减轻关节负荷。,血液系统异常,与抗结核药物有关的血液系统异常，常见粒细胞减少、贫血、血小板减少及凝血异常和嗜酸性粒细胞增多症。对于严重的血液