癫痫的药物治疗HXM

癫痫的药物治疗,流行病学,全球约3000万患者中国占20%以上，约650万全世界每年新发病例大于200万，我国则达45万。,癫痫治疗的必要性,药物治疗,仍是绝大多数癫痫病人的主要治疗手段,发作期 的治疗,单次发作：平、侧卧；防跌伤、咬伤、窒息；不强制压迫肢体、不强行在口中塞东西；发作完毕后侧卧；癫痫持续状态：安定+安定；安定+苯妥英钠；苯妥英钠疗法；静注德巴金顽固性癫痫持续状态：发作超过1小时，加用咪哒唑仑、普鲁泊福等； 用前气管插管；,发作间期的药物治疗,一、抗癫痫药物治疗的一般原则,正确掌握药物治疗时机癫痫的诊断？类型？原因？重视非癫痫原因：心源性晕厥、低血糖等正确估计反复发作的机会及药物治疗改善复发的程度，复发率高者：脑部疾患、EEG有发放波、部分发作、有体征、精神发育迟缓或精神障碍大于两次发作则治疗（间隔12月以上除外）治疗时考虑个人因素、治疗依从性及治疗的社会心理影响，与酒精、避孕药的作用有明确促发因素者可能不需迫切治疗,药物选择主要取决于发作类型,坚持单药治疗,多种抗癫痫治疗可能出现的问题：慢性中毒、药物相互作用、增加发作、增加经济负担、首 次治疗联合用药可能造成以后选择余地缩小对联合用药病人血药浓度测定提示发作的改善主要与一种药物的合适水平有关在排除某些因素（剂量不足、选药错误、服药不规则）确认单药治疗失败后可联合用药，不宜使用两种在化学结构上同类药物，忌用两种以上药物单药治疗无效的病人用两种药物治疗有40% 有效,换药原则,一种药物确认无效后需换另一种药根据药物的半衰期及达稳态血浓度所需的时间逐步替换至少有3-7日作为过渡时间，以免因血中浓度不足发作加频对发生过敏反或造血障碍者应立即停药，以免酿成严重后果,正确调整药物用量,初始剂量小，以既能控制发作，又不产生毒副反应为宜观察临床发作，药物血浓度测定可作重要依据根据不同对象采用不同剂量儿童按体重计算药量婴幼儿代谢较迅速 ，用量比年长儿童相对较大,减量及停药,流行病学资料表明：35年无发病，无结构性病灶，EEG无癫痫波活动，以往无癫痫持续状态发作史，撤药后仍有33%复发可能。停药时间：发作类型（全身强直-阵挛性发作不小于1年，失神发作不小于6个月）；药量；药物种类；脑部疾病、定位体征、精神障碍、持续的EEG阵发性异常、部分或混合性发作,减量及停药,除非因药物副作用导致生活能力丧失，减药过程应循序渐进。一般说来，苯妥英、卡马西平、丙戊酸、加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯和硫加宾的递减过程一般需12个月，苯巴比妥需24个月，扑痫酮需经36个月的时间。一次只应减一种药。突然停药会导致癫痫状态有些病人需终生服药,理想的抗癫痫药物,口服吸收迅速，生物利用度高药动学易变性低，在体内不会代谢，无活性代谢产物不和血浆蛋白结合，无肝酶诱导或抑制作用，很少和其它药物有相互作用半衰期长，从肾排泄，线性药动学长期应用无慢性不良反应，无畸变,二、抗癫痫药物的作用机制,阻滞钠通道:增强-氨基丁酸(GABA)作用:拮抗兴奋性氨基酸:阻滞钙通道:,三、经典的抗癫痫药物（AED）,回顾与评价,1、卡马西平 （CBZ）,临床指征：部分性发作，尤其是复杂部分性发作 作用机制：部分地阻断钠通道复原，抑制神经元的点燃效应优点：非饱和代谢，不影响容貌缺点：服药依从性：差 治疗禁忌证 ：加重失神发作、肌阵挛发作、非典型发作及失张力发作,卡马西平,毒副反应：皮肤：皮疹、中毒性表皮坏死松解症、剥脱性皮炎、重型多形性红斑血像：白细胞减少、红细胞减少、血小板减少,全血细胞减少以及骨髓抑制等神经精神：眼球运动障碍致头晕、复视、视力模糊、共济失调儿童骨代谢低钠血症少数肝毒性致畸性,进展：得理多控释片：日服2次，服药依从性好；新发现的副作用：儿童血脂增高甲状腺激素减低 窦性停搏构音困难老年性缓慢心律失常重症红皮病伴间质性肾炎（均少见）,卡马西平,2、丙戊酸 （VPA）,临床指征： 广谱AED，对原发性全身性发作最有效作用机制： 部分地阻断钠通道复原，增加脑内GABA浓度，选择性增强突触后对GABA的反应，直接作用于神经元膜，降低天冬氨酸的浓度 缺点: 服药依从性：差,丙戊酸,毒副反应镇静、认知功能损害甲状腺功能减退体重增加、牛皮癣胃肠道反 应肝毒性可逆性脱发、血小板减少、高血氨症、震颤、神经管缺损致畸作用进展 注射剂用于不能口服及癫痫状态患者,3、苯妥英（PHT）,临床指征： 有效治疗全身强直阵挛发作及部分性发作 作用机制：仍未完全清楚，非突触作用如减低钠离子传导速度、突触后作用如增强BABA介导的抑制及减低兴奋性突触传递；突触前作用于钙进入神经元及阻滞递质释放为可能机制优点：半衰期长，依从性好可一次性给予负荷量，可静注,苯妥英,缺点 治疗禁忌证 ： 毒副反应：零级动力学，稍增量即有剂量依赖性中毒，可逆性精神混乱，如智能衰退、抑郁、精神运动迟缓，肝毒性、甲状腺激素增高、造血功能障碍、另有影响容貌的副作用 ，致畸作用进展 国外很多国家已列为二线药物,4、苯巴比妥（PB）,临床指征：对部分性发作及全身强直阵挛性发作60%有效 作用机制：减轻突触后神经递质反应；突触前减少钙离子进入神经元；非突触性作用为减低和电压有关的钠和钾传导，并阻滞反复点燃优点 ：致畸率低 最便宜，利于在农村地区推广利用，半衰期长不产生容貌方面副反应，不抑制白细胞或肝功能异常,苯巴比妥,缺点 治疗禁忌证 ：对失神发作效果不佳 毒副反应：剂量依赖性副作用如嗜睡等限制了应用，可产生抑郁症，对认知功能影响多，儿童中可致动作增多 ，药瘾、巨幼细胞性贫血及巨红细胞增多,5、乙琥胺 （ESM）,临床指征： 失神发作 缺点 ： 治疗谱窄 毒副反应：剂量依赖性副作用如嗜睡等限制了应用，可产生抑郁症，对认知功能影响多，儿童中可致动作增多,6、苯二氮卓类（BDZ）,临床指征： 地西泮、氯硝西泮、罗拉西泮主要用于癫痫状态，在失神发作、肌阵挛性发作及GTCS中作为辅助药物 作用机制：增强GABA的功能，促进氯通道开放毒副反应：不适用于慢性治疗，有镇静作用及耐药性,三、抗癫痫新药：,美国FDA批准使用：非氨酯（filbamate，1993）拉莫三嗪（lamotrigine，1991）加巴喷丁（gabapentin，1993）托吡酯（topiramate，1995） 噻加宾(tiagabine，1997)氨已烯酸(vigabatrin，1989) 奥卡西平(oxcarbazepine，1999)左乙拉西坦levetiracdtam，2000)唑尼沙胺(zonisamide，1989),具有相似的药代动力学特点,1、托吡酯（妥泰、Topamax、TPM）,作用机制：阻断电压依赖性钠通道通过AMPA受体对大脑皮层、海马和小脑皮层神经元的钙内流均有抑制作用增强氨基丁酸介导的神经抑制作用阻滞AMPA/KA型谷氨酸受体的作用轻度抑制碳酸酐酶,TPM,临床指征：单纯及复杂部分性发作部分性继发全身强直阵挛发作Lennox-Gastaut综合征West综合征及全面性发作的添加治疗非癫痫性疾病：神经痛、肥胖、狂躁抑郁症及偏头痛、酒瘾药物相互作用：酶诱导药物苯妥英、卡马西平、苯巴比妥可明显减低TPM的水平,毒副作用,神经精神：抑郁（10.717%）、认知损害(15-24%):记忆力减退、注意力涣散、语言障碍、感觉障碍（手足麻木 ）、失眠、泌汗障碍、发热视 觉：眼震、复视、急性闭角性青光眼、急性近视、脉络膜渗出代谢性酸中毒儿童骨代谢皮疹：4%,毒副反应：泌尿生殖系统：高尿酸血症，增加肾结石的发生率（1.5%）、可逆性性快感缺失、蛋白尿、月经增加、月经间期出血、阴道炎、尿道感染、尿频、尿急、排尿困难致畸作用：颜面部、肢体、脊柱畸形、尿道下裂,2、拉莫三嗪（利必通、Lamictal、LTG）,作用机制：在神经元膜抑制电压依赖钠通道，稳定了突触前膜，并可减低兴奋性神经递质门冬氨酸及谷氨酸的释放临床指征：广谱的AED，对部分性发作，继发全身性发作，原发GTCS，失神发作，强直性发作以及Lennox-Gastaut综合征均有效，治疗双向抑郁。除作添加治疗外，单药治疗也取得很好效果,LTG,毒副反应严重皮疹：成人0.3%，儿童0.8%，包括Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死症，与丙戊酸或阿立哌唑合用肌痛、关节痛、狼疮样综合征、抗核抗体阳性抑郁、幻觉、妄想无菌性脑膜炎加重癫痫发作，以加重肌阵挛发作为主,毒副反应,其它：DIC、肝衰、肾衰、溃疡性结肠炎急性加重致畸性：单药时先天畸形的发生率2.9%；与德巴金联用时12.5%；最多见是腭裂、唇裂；补充叶酸能降低畸形的发生风险,3、氨已烯酸（GAG、喜保宁）,作用机制：分解代谢GABA转氨酶的选择性及不可逆性抑制剂，活性药物和酶的活性位点相结合，这种酶的活力只有在新酶合成时才能恢复，其结果是脑内GABA浓度增加2-3倍，使突触介导的抑制加强临床指征：主要用于部分性发作及继发全身强直阵挛性发作，对婴儿痉挛症也有良效。除失神发作及肌阵挛发作无效外，其它它发作均有一定疗效。一般作添加治疗，近发现也可用作单药治疗；,GAG,毒副反应镇静、头昏、乏力、头痛、共济失调、震颤，还可见抑郁或激越、性格改变等精神症状。动物模型中发现引起白质中微空泡形成。近年来发现GVG单药治疗发生无症状性向心性视野缺损，考虑为对视网膜的毒性作用。,4、Levetiracetam(左乙拉西坦、Keppra、开浦兰，2007年),独特的作用机制：不影响氨基丁酸(GA-BA)能和谷氨酸能神经元介导的突触传导，其作用靶点是中枢神经的突触囊泡蛋白(synaptic vescle protein 2 A)SV2A。对抗-氨基丁酸受体阻滞剂,间接增强-氨基丁酸受体的作用、抑制海马神经元的兴奋性。抑制高电压激活的N型钙离子通道，似对钾离子通道也有作用。减少NGF、神经肽Y的mRNA基因表达的上调,从而抑制与之相关的神经元兴奋性增高。,临床指征：新诊断的癫痫患者，疗效与卡马西平缓释片相当； 全面性发作均有效：失神发作、特发性全面性癫痈、儿童良性癫痫伴中央颞区棘波和青少年肌阵挛性癫痫成人部分性发作的添加治疗，它在光敏性癫痫病人中能消除光阵发性脑电图反应，明显减少难治性部分性发作的频率,Kappra,药物相互作用：个别报告它可增高PHT的血清浓度27-52%，但需进一步证实。非癫痫疾病的应用：偏头痛、神经痛迟发性运动障碍、抽动症、特发性震颤多发性硬化焦虑、惊恐等精神障碍心境及双相情感障碍自闭症,毒副作用,特异质性不良事件的报道：爆发性肝炎;血小板减少症;低钠血症;低丙种球蛋白血症; 弥漫性间质性肺病。对认知无影响，甚至认为有正性作用。精神系统：13.3%，抑郁、激惹、敌意、焦虑、精神病样症状、自杀倾向癫痫加重：1.1%，治疗额叶起源的癫痫易出现癫痫加重骨骼异常致畸作用小,5、加巴喷丁（Neurontin,GBP）,作用机制：结构类似GABA的氨基酸，但它并不和GABA受体结合，也不代谢成GABA或GABA激动剂，不抑制GABA摄取，也不被GABA-T所代谢。它和可能是中枢神经系统痫性活动发生部位的脑位点结合。临床指征：对顽固性复杂部分性及继发全身性发作有效。对失神、肌阵挛及原发性全身强直-阵挛性发作疗效不肯定。强力的抗痉挛剂，小剂量对慢性头痛也有效。,GBP,毒副反应 与剂量有关的有复视、眼球震颤、共济失调、恶心、呕吐及镇静。在儿童可见注意力缺损、过度活动及发育迟缓、减量或停药后可逆 抑郁4.77% 焦虑/激动/神经质3.97%行为异常、性格改变、攻击行为3.97%认知损害、思维障碍、记忆障碍5.83%,6、非氨酯（Felbatol，FBM）,作用机制：提高发作阈限，并阻止发作的扩散，可能在NMDA受体部位有抑制作用及GABA受体上有促动作用，对大脑兴奋性和抑制性有双重作用的抗惊厥药临床指征：部分性及继发全身性发作的治疗，对失张力性、非典型失神发作及Lennox-Gastaut综合征均有效。,FBM,药物相互作用：升高PHT、VPA及PB的血浓度，可减低CBZ的浓度，而CBZ-环氧化物则升高50%；酶诱导药物PHT及CBZ增强FBM的代谢，从而减低其血浓度30%毒副作用：一般的反应：失眠、恶心、纳差、头痛、体重减轻、镇静、共济失调及头昏。近年发现：严重的再生障碍性贫血及肝功能衰竭，其中1/3患者因此死亡，使用受限，仅在血液及肝功能监测下用于顽固的Lennox-Gastaut综合征病人。,7、奥卡西平（Trileptal，OXC）,作用机制：是CBZ的10-酮基衍生物，可能阻滞电压敏感钠通道、兴奋性氨基酸释放临床指征：基本上同CBZ，可单药或添加治疗成人及儿童的部分性发作（单纯部分性、复杂部分性及继发全身性发作）药物相互作用：PB、PHT及VPA可减低其血浆浓度，其可增加PB及PHT,毒副反应,头痛、嗜睡、头昏、疲乏、恶心、呕吐、构音障碍、复视、震颤等。变态反应性皮疹明显低于卡马西平低钠血症较卡马西平多见，23%过敏反应、血管神经性水肿加重癫痫发作：1.42%，以加重失神发作及肌阵挛发作为多有致畸报道，但相关性不明确,8、噻加宾（Gabitril，TGB）,作用机制：阻滞GABA在突触后角摄取到胶质及神经元，使突触裂部位GABA浓度增高临床指征：部分性发作作为添加药物治疗，单药治疗研究正在研究药物相互作用：被PHT、CBZ、及PB所诱导，半衰期缩短，不影响其它药物的代谢毒副反应：一过性：震颤、嗜睡、头昏、注意力不集中、乏力、抑郁、神经质、失眠、共济失调等，见于用药之初,9、唑尼沙胺（Zonigran，ZNS）,作用机制：阻断电压依赖性钠通道、T 型钙通道、增强GABA 和干扰氨基酸介导的兴奋性释放等多种方式发挥抗癫痢作用临床指征：癫痫大发作、小发作、局限性发作、癫痫持续状态及精神运动性发作的治疗, 也用于偏头痛、肥胖、情感障碍、进食障碍、神经痛、PD的辅助治疗等药物相互作用：PHT、CBZ、PB、VPA可减少其半衰期及血浆浓度,毒副反应,皮肤：Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死、红皮病、超敏反应发育不良性贫血、粒细胞缺乏症、纯红细胞再生障碍、血小板减少症急性肾