儿科造血系统疾病2009

1,Hematological Disorders,河北医科大学第二医院儿科吴晓莉,造血系统疾病,2,教学内容,1 小儿造血和血液特点2 小儿贫血概述3 营养性缺铁性贫血4 营养性巨幼红细胞性贫血,3,教学目的 1掌握正常小儿造血、血象特点和贫血分度2掌握营养性缺铁性贫血及营养性巨幼红细胞 性贫血的病因、发病机理、诊断及防治3熟悉小儿贫血的诊断方法及治疗原则4了解贫血发生的原因和分类方法,4,小儿造血和血液特点 Features of hematopoiesis and blood in childhood,一造血特点 小儿造血分为胚胎期造血 生后造血,5,（一）胚胎期造血(hematopoiesis in fetal period ),1 中胚叶造血期2 肝脾造血期3.骨髓造血期,6,1 中胚叶造血期 (mesoblastic hematopoiesis),胚胎第10-14天起： 卵黄囊壁的 中胚层间质细胞： 原始造血成分，其中 主要是原始的有核红细胞。 胚胎第8周后：中胚叶造血开始 减退。,7,8,2 肝脾造血期 （hepatic and spleen hematopoiesis),自胚胎第68周开始造血 胎儿期45月达高峰 6个月逐渐减退，约出生时停止肝脏 68周出现，主要为有核RBC、少量 粒细胞、巨核细胞。脾脏 8周出现，RBC为主，稍后生成粒系、淋 巴、单核细胞，5月后逐渐减弱，终生 造淋巴细胞。,9,2 肝脾造血期,胸腺 67周出现， 第8周产生淋巴细胞（前T-cell,成熟 T-cell）， 短暂生成红细胞和粒细胞的功能。淋巴结 11周开始生成淋巴细胞 终生造淋巴细胞、浆细胞 短暂的红系造血功能,10,3.骨髓造血期（medullary hematopoiesis), 胚胎第6周出现骨髓 胎儿4个月始有造血,并迅速成为主要 的造血器官 维持终身（产生各系血细胞）,11,胚胎期造血：胎龄与造血部位的关系,12,（二）生后造血 (Hematopoiesis after birth ),1.骨髓造血 5岁以前 ： 红骨髓 57岁： 开始出现黄骨髓 年长儿与成人: 红髓见于扁平骨不规 则骨和长骨近端 (婴幼儿黄骨髓少，造血代偿能力小 黄骨髓仍具有造血潜能),13,学龄前儿童与成人骨髓造血部位,14,2 骨髓外造血（Extramedullary hemotopoiesis） 在婴儿期,当发生感染、营养性贫血、溶血性贫血等造血需要增加时, 肝、脾、淋巴结可恢复到胎儿时期的造血状态，出现肝、脾和淋巴结肿大，外周血出现有核红细胞和/或幼稚中性粒细胞。为小儿造血器官的一种特殊反应。,15,3 淋巴器官造血 (Hematopoiesis in lymph organ) 生后胸腺、脾脏、淋巴结继续产生淋巴细胞，在贫血时脾脏和淋巴结可恢复胎儿期造血。4 单核巨噬细胞系统 (Mononuclear phagocytic system）,16,二 血象特点（features of blood） (一)红细胞数(RBC)和血红蛋白量(Hb),17,生理性贫血,生后23个月的婴儿，RBC降至3.01012/L， Hb降至100g/L左右，出现轻度贫血（自限性） 原因： 1.生后呼吸建立，血氧含量增加，EPO， 骨髓造血功能暂时，网织红细胞 。 2.红细胞寿命短，破坏较多（生理性溶血）。 3.生长发育迅速，循环血量迅速增加。,18,erythrocyte and hemoglobin,7 6 5 4 3 2 1 0,12h,10d,3m,6m,1y,RBC( 1012/L),Years,19,不同年龄Hb量的底限,新生儿 145 g/L 14m 90 g/L 46m 100 g/L 6m6y 110 g/L 6y14y 120 g/L,20,（二）白细胞数（WBC）和分类 1、白细胞数 出生时 1510 9 2010 9L 生后612h 2110 9 2810 9L 1周时(7天) 1210 9L 婴儿期 1010 9L 8岁以后接近成人,21,Leukocyte count,WBC109/L,9h,10d,1y,8y,1,2,3,22,2、白细胞分类 主要是中性粒细胞和淋巴细胞比例的变化,年龄 中性粒细胞% 淋巴细胞%出生时 60-65 354 - 6天 50 50以后 30 604-6岁 50 50 以后与成人相似,23,%,20,40,60,80,0,5天,5岁,Differential count of WBC (白细胞分类计数),Lymphocyte 淋巴细胞,Granulocyte 粒细胞,24,（三）网织红 血小板 血容量, 网织红细胞计数 生后3天内达46 生理性贫血阶段1 婴儿期达成人水平 血小板 与成人相似 （150250）109/L 血容量 新生儿约占体重10，儿童占体重 810，成人占体重68,25,（四）血红蛋白种类,胚胎期: Gower1、Gower2、Portland；胎儿期：主要是HbF 成人：主要是HbA、少量HbA2,26,27,婴幼儿期不同血红蛋白的比例,At birth,1 y,2 y,28,29,血红蛋白的结构,30,红细胞扫描电镜形态,31,小结 1. “骨髓外造血”是小儿造血的重要 特点 2. 新生儿期可出现“生理性溶血” 3. 婴儿期可出现“生理性贫血” 4. 婴儿期血红蛋白种类与成人不同 5. 白细胞分类有两个交叉 6. 出生时高RBC、Hb 、 Ret和WBC,32,小儿贫血概述 (anemia in childhood),贫血的定义 指外周血中单位容积内的红细胞数、血红蛋白量或红细胞压积低于正常。 世界卫生组织（WHO）贫血标准 6月 6岁 Hb110gL 6岁14岁 Hb120gL,33,中国儿科血液学组贫血标准 新 生 儿 Hb145gL 14个月 Hb 90gL 46个月 Hb100gL * 海拔每升高1000m，Hb上升4%,34,贫血分度 极重度 重度 中度 轻度血红蛋白(g/L)30 60 90 120 *(60) (90) (120) (145)红细胞数 1.0 2.0 3.0 4.0 (1012/L) *括号内为新生儿分度标准,35,贫血分类 病因分类和形态分类,病因分类 1 红细胞和血红蛋白生成不足 2 红细胞破坏增加(溶血性贫血) 3 失血性贫血,36,1 红细胞和血红蛋白生成不足 造血物质缺乏:铁、B12、叶酸缺乏、 Vit B6 缺乏、Vit C 缺 乏、蛋白质缺乏、铜缺乏 骨髓造血功能障碍 再生障碍性贫血、纯红再障 红细胞生成素不足：慢性炎症性疾病、慢 性肾脏疾病 其他：铅中毒、铁粒幼细胞性贫血、骨髓 浸润,37,2 2 溶血性贫血(hemolytic anemia) 红细胞内在缺陷： 红细胞膜结构缺陷：遗传性球红、椭圆 红、口形红、棘形红等 红细胞酶缺乏：G-6-PD 、PK 血红蛋白合成与结构异常：地中海贫血 血红蛋白病,38,39,40,41,42,43,2 溶血性贫血(hemolytic anemia) 红细胞内在缺陷： 红细胞膜结构缺陷：遗传性球红、椭 圆红、口形红、棘形红等 红细胞酶缺乏：G-6-PD 、PK 血红蛋白合成与结构异常：地中海贫血 血红蛋白病,44,红细胞外在因素 免疫因素 新生儿溶血症 自身免疫性溶血 药物性免疫性溶血 非免疫因素 感染因素 物理化学 脾亢 PNH DIC,45,3 失血性贫血(bleeding anemia)急性失血：创伤大出血、出血性疾病等慢性失血：溃疡病、钩虫病、鲜牛奶过 敏、肠息肉、肺含铁血黄素 沉着症,46,形态分类 根据RBC数、Hb量、RBC压积计算出 RBC平均容积（MCV）， RBC平均血红蛋白量（MCH）， RBC平均血红蛋白浓度（MCHC）。,47,贫血的细胞形态学分类,MCV（fl） MCH（pg） MCHC（%）正常值 80-94 28-32 32-38大细胞性 94 32 32-38正细胞性 80-94 28-32 32-38小细胞性 80 28 32-38小细胞低色素性80 28 32,48,49,50,51,大细胞性、小细胞和小细胞低色素性贫血,其红细胞数和血红蛋白量都不成比例。 正常情况下，10g/L血红蛋白应有 0.331012/L个红细胞。形态学分类有助于病因分析,52,53,贫血的临床表现 与不同病因、起病急慢、贫血轻重有关,54,1 一般表现：皮肤粘膜苍白为突出表现。 皮肤苍白主要看（面 耳轮 手掌）， 粘膜苍白主要看（睑结膜 口腔粘膜）， 甲床呈苍白，重度贫血时皮肤呈蜡黄色。,55,2 造血器官反应：出现骨髓外造血， 肝、脾、淋巴结可轻度肿大；年龄愈小、病程愈久、贫血愈重，肝脾肿大愈明显。,56,3 非造血系统症状 循环和呼吸系统 呼吸、心率加快、重度时心脏 扩大、杂音、心衰消化系统 食欲减退、恶心、腹胀、便秘， 偶有舌炎、舌乳头萎缩神经系统 精神不振，注意力不集中，情绪易激动免疫系统 免疫功能下降，易感染,57,贫血的诊断要点,必须寻找贫血的原因，才能进行合理有效 的治疗1、病史 2、体格检查 3、实验室检查,58,1 病史,发病年龄： 出生时 产前、产时出血 生后48小时内伴黄疸 新生儿溶血病 婴儿期 营养性、遗传性 儿童期 失血、再障、其他,59,病程经过和伴随症状：, 起病快、病程短： 急性溶血或急性出血； 起病缓慢： 营养性贫血、慢性溶血、慢 性失血； 伴随症状： 黄疸、血红蛋白尿、出血、感 染、神经症状、骨痛、肿块、 肝脾肿大等；,60,喂养史：添加辅食，饮食质和量， 食物搭配等过去史：感染史(结核、钩虫) 慢性疾病史(肾病、风湿等) 服药史（氯霉素、磺胺等）家族史：遗传性贫血,61,2 体格检查, 生长发育：发育障碍和特殊面容 营养状况 皮肤、粘膜 指甲、毛发 肝、脾和淋巴结,62,3 实验室检查,血液检查是诊断贫血不可缺少的措施， 因由简到繁进行。血常规:血细胞形态(大小、异型、靶形、 染色情况)帮助判别贫血原因 RBC和Hb判断有无贫血及程度 MCV, MCH和MCHC可判断细胞形态 WBC和PLT帮助判别贫血原因 网织红细胞判断溶血或造血功能,63,骨髓检查：对有些病有诊断价值血红蛋白分析检查：Hb电泳红细胞脆性：增高（HS） 降低（地贫）,64,特殊检查 红细胞酶活力测定 抗人球蛋白试验(Coombs) 血清铁代谢的检查：SI，SF， FEP 基因分析,65,去除病因 是治疗贫血的关键一般治疗药物治疗 针对病因给药 铁剂IDA 维生素B12、叶酸 巨细胞贫血 皮质激素 自溶、纯红再障 联合免疫抑制 再障,小儿贫血的治疗原则,66, 输血治疗 选用浓缩红细胞 注意适应证、速度和量 一般每次5-10ml/kg 极重度或合并肺炎：5-7ml/kg 造血干细胞移植 并发症治疗 主要是感染。,67,小结1 贫血为综合征,应积极寻找病因2 病因分为三大类3 不同年龄组贫血诊断标准不同4 诊断分三步进行 确定有无贫血,确定贫血程度,确定贫血 性质5 治疗按贫血的治疗原则,68,病例1,患儿，男，10个月，面色和口唇逐渐苍白4个月，无发热及出血。患儿为孕33周早产，目前只喂母乳，未添加辅食。查体：面色和口唇苍白，皮肤无出血点及黄染，颌下可触及两个淋巴结约0.6cm0.7cm，双肺呼吸音清，未闻及干湿性罗音，心前区可闻及级收缩期杂音，心率110次/分，肝在肋缘下3cm，脾在肋缘下2cm。,69,Blood routine test,WBC 4.0 109/L Lym2.4(60%) 109/L Gran1.6(40%) 109/LRBC 2.18 1012/LHGB 47 g/L MCV70.4fl MCH22.4pg MCHC26.8%PLT 194 109/L,70,问题 1 是否存在贫血？ 2 属于那种贫血？ 3 病因是什么？ 4 如何治疗？,71,营养性缺铁性贫血 （nutritional iron deficiency anemia）,72,定义：营养性缺铁性贫血是体内铁缺乏所导致血红蛋白合成减少的一种贫血。 临床特点：小细胞低色素贫血， 血清铁蛋白减 少，铁剂治疗有效。 是小儿最常见的一种贫血。婴幼儿发病率最高，对儿童危害大，是我国重点防治的儿童期常见病。,73,发病率调查,20世纪80年代总发病率为43%。2000-2001年中国儿童铁缺乏症流行病学调查研究儿童铁减少、IDA和铁缺乏症的发病率 年龄铁减少 IDA 铁缺乏症7-12月44.7% 20.5% 65.2%1-3 岁 35.9% 7.8% 43.7% 4-7 岁 26.5% 3.5% 30.0%,74,一铁的代谢 (iron metabolism),人体总铁含量及其分布 铁含量与年龄、性别、体重、Hb有关 正常成人男性 50mgkg 女性 35mgkg 新生儿75mgkg,75,分布:64%存在于血红蛋白3.2%存在于肌红蛋白32%为贮存铁（铁蛋白、含铁血黄素） 存 在于肝、脾、骨髓等0.4 %存在于含铁酶中0.4 %以运转铁形式存在于血浆中,76,铁的来源： 1 食物 2 衰老红细胞破坏释放的铁 动物性食物的铁属血红素铁，吸收率高约1025% ,如精肉、血、内脏。母乳的铁吸收率比牛乳高5倍。 植物性食物的铁属非血红素铁，吸收率低，约1.7-7.9%。大豆含铁量最高，木耳，海带含量也较高。 铁锅烹调食物可使铁吸收入体内,77,食物铁含量和吸收率的比较食物 铁含量（mg/100g） 吸收率%菠菜 2.9 1.3蛋黄 6.5 3牛乳 0.5 4-10黄豆 8.2 7 肉类 3.4 25（10-70） 母乳 0.5 49-70,78,铁吸收的百分比%,米菠菜谷物麦大豆鱼小牛肝小牛肉,79,铁的吸收和运转 吸收部位： 十二指肠和空肠上段。 肠粘膜微绒毛发挥重要作用。食物铁的吸收有两种形式：1 游离铁形式（游离的二价铁形式）2 血红素形式,80,吸收途径：食物铁以Fe2+形式吸收，进入细胞的Fe2+ 氧化成Fe3+ ； 一部分与去铁蛋白(apoferritin)结合形成铁蛋白(ferritin) 保存在肠粘膜细胞中； 另一部分与肠粘膜胞浆中的载体蛋白结合胞外血液与血浆中转铁蛋白 (trans-ferrin, Tf)结合 随循环铁运到需铁及贮铁组织；,81,红细胞破坏后释放铁 在血浆中与转铁蛋白结合 随血循环 运送骨髓利用或贮存铁组织；,82,肠腔内环境影响铁吸收的因素 促进铁吸收: 酸性环境铁容易吸收。 如维生素C， 稀盐酸，果糖，氨基酸 等，使Fe3+还原成Fe2+易于吸收。 铁吸收下降: 磷酸和草酸等可与铁形成 不溶性盐，难以吸收。 抑制铁吸收: :植物纤维 茶 咖啡 蛋 牛 奶 抗酸药物,83,肠粘膜细胞对铁吸收调节: 通过体内贮存铁和转铁蛋白受体（TfR）调控 ; 肠粘膜细胞生存期46天，对肠粘膜铁 暂时保存;,84,体内铁充足或造血功能减退TfR合成， SF合成肠粘膜细胞铁以SF存在胞内，随肠粘膜细胞脱落排出吸收减少; 体内缺铁或造血增加TfR合成 , SF 合成肠粘膜细胞铁进入血流吸收增加。,85,概念 血清铁(serum iron, SI)：与血浆中约1/3转铁蛋白(transferrin,Tf ) 结合 的铁； 未饱和铁结合力：其余约2/3血浆Tf 仍具有与铁结合的能力；体外加入一定量的铁即可成饱和状态，加入的铁量称为未饱和铁结合力 ；,86,血清总铁结合力(total iron binding capacity, TIBC) 血清铁+未饱和铁结合力转铁蛋白饱和度(transferin satura- tion, TS) ： 血清铁总铁结合力100%,87,铁的利用,合成血红蛋白：铁骨髓 幼红细胞的 线粒体中与原卟啉结合形成血红素 与珠蛋白结合 合成肌红蛋白 与酶（单胺氧化酶等）结合,88,铁的储存, 未被利用的铁以铁蛋白和含铁血黄素形 式贮存 贮存铁可再利用： Fe2+Fe3+Tf 需铁组织,89,铁的排泄 极少排出，小儿约每日15g/kg 主要由肠道排出 少数经肾、汗腺、表皮细胞排出铁的需要量 早产儿：约2mg/（kgd） 4月3岁：约1mg/（kgd） 各年龄儿总摄入量:0.9 mol/L(500 g/dl)，这是红细胞内缺铁的证据。 如果SF降低，FEP升高，而无贫血，是IDE期的典型表现。4、血清转铁蛋白受体（S-TfR）增加， 8mg/L 为IDE期的指标。,117,5 血清铁（serum iron SI）降低 总铁结合力（TIBC）增高 转铁蛋白饱和度（TS）15%,118,6 骨髓可染铁： 骨髓涂片用普鲁士蓝染色镜检观察红细 胞内的铁粒细胞数，如15%，提示红细 胞内铁减少；细胞外铁也减少； 这是一项反应体内储存铁敏感而可靠的指标,119,120,121,缺铁性贫血骨髓细胞内铁减少,122,缺铁性贫血骨髓细胞外铁减少,123,124,125,六 诊断（diagnosis）根据喂养史、临床表现、血象特点可初步诊断骨髓检查 必要时做铁代谢生化检查有确诊意义用铁剂治疗有效可证实诊断。,126,IDA诊断标准,1 Hb降低，符合WHO儿童贫血诊断标准；2 外周血红细胞呈小细胞低色素性改变， MCV80fl，MCH27pg，MCHC310g/L；3 具有明确的缺铁原因；4 铁剂治疗有效；5 铁代谢检查指标符合IDA诊断标准：下述4项至少满足2项。血清铁蛋白降低15g/L，血清铁降低10.7mol/L，总铁结合力升高62.7mol/L，转铁蛋白饱和度15%；6 骨髓穿刺涂片铁染色：骨髓细胞外铁明显减少。铁粒幼细胞比例 15%；7 排除其他小细胞低色素性贫血。,127,七鉴别诊断 （differential diagnosis) 主要与小细胞低色素性贫血相鉴别,128,（一）地中海贫血,是一种或多种珠蛋白肽链合成受阻，导致血红蛋 白的成分组成异常，引起慢性溶贫。特点是：1 有家族史，地区性明显 2 特殊面容 3 肝脾肿大明显 4 血红蛋白电泳:HbF 5 红细胞：异型更明显、靶形 6 肽链分析，基因分析7 治疗：高中量输血 脾切除 造血干细胞移植,129,（二）肺含铁血黄素沉着症 是一组肺泡毛细血管出血性疾病，铁异 常积累于肺脏。主要在儿童期发病。特点： 1、发作性苍白、无力、咳嗽、痰中带血 2、痰和胃液中可找到含铁血黄素细胞 3、胸片示肺野中可见网点状阴影 4、治疗：激素,130,（三）铁粒幼细胞性贫血 由于血红素合成障碍和铁利用不良引 起的一种贫血综合征。特点是： 1、低色素贫血 2、血清铁增多 3、骨髓铁染色出现环状铁粒幼细胞 4、铁治疗无效 5、维生素B6治疗有效（维生素B6转化后 是原卟啉合成的辅酶）,131,132,133,（四）慢性炎症性贫血：有慢性炎症史和相应的临床表现铁剂治疗无效,134,八 预防 (prevention) 1、提倡母乳喂养， 2、做好喂养指导，及时添加含铁丰富饮 食。如血，肉，鱼，肝类，鲜牛奶必须 加热，合理搭配患儿的饮食。 3、婴幼儿食品可加入适当铁剂进行强化。 4、对早产儿、尤其是低体重儿宜自1-2个 月左右给予铁剂预防。,135,九 治疗（therapy） 原则是：去除病因，给予铁剂（一）铁剂治疗 是特效药 口服铁剂：二价铁易吸收 餐间口服 常用的有硫酸亚铁（含铁20%） 富马酸铁（含铁33%） 葡萄糖酸亚铁（含铁12%）,136,目前较好的是 琥珀酸亚铁（速力菲），每片含元素铁35%，多糖铁化合物（力蜚能），每粒含元素铁46%。,137,口服剂量以元素铁计算，每次12mgkg， 每日23次，二餐之间服用,与Vitc同服。 近年来采用每周1-2次服药法或小剂量服药法，疗效肯定，小儿对口服铁剂顺应性增加。 疗程：血红蛋白正常后再服用铁剂6-8周。,138,注射铁剂：较少应用，易出现不良反应。 适应证是： 诊断肯定但口服无治疗反应， 口服后胃肠反应严重， 胃肠手术后不能应用口服制剂。 常用的有右旋糖苷铁等，可肌注。 需铁量（mg）体重（kg）需要提高的 Hb（gd l）2.5 数日内注射完，要求深部肌肉注射， 每日总量2ml,139,铁剂治疗后的反应： 口服后12-24小时细胞内含铁酶开始恢 复，临床症状好转，食欲增加。 网织红细胞计数升高。23日，57 日高 峰，23周后下降至正常。 3-4周后血红蛋白恢复正常。,140,铁剂的副作用,口服者常有胃肠道症状，牙齿色素沉着 肌肉注射时有疼痛、荨麻疹、发热、关 节痛、头痛、局部淋巴结肿大。 个别发生过敏性休克,141,（二）一般治疗 护理、睡眠、预防感染； 贫血重者保护心功能； 饮食含铁丰富，易吸收，合理搭配。（三）去因治疗 纠正不良饮食习惯和食物组成； 治疗慢性失血性疾病。,142,（四）输血治疗,最好用浓缩红细胞，也可用全血， Hb60g/L者，可不必输；Hb30g/L，等量换血； Hb30-60g/L者，每次输浓缩红细胞4-10ml/kg； 贫血愈重，每次输愈少。,143,适应证 1 贫血严重，尤其是发生心力衰竭 者； 2 合并感染者； 3 急需外科手术者。,144,Case 1,患儿，男，10个月，面色和口唇逐渐苍白4个月，无发热及出血。患儿为孕33周早产，目前只喂母乳，未添加辅食。查体：面色和口唇苍白，皮肤无出血点及黄染，颌下可触及两个0.6cm0.7cm的淋巴结，双肺呼吸音清，未闻及干湿性罗音，心前区可闻及级 收缩期杂音，心率110次/分，肝在肋缘下3cm，脾在肋缘下2cm。,145,Blood routine test,WBC 4.0109/L Lym2.4(60%) 109/L Gran1.6(40%) 109/LRBC 2.18 1012/L Hb47.0g/L MCV70.4fl MCH22.4pg MCHC26.8%PLT 194 109/L,146,问题 1 是否存在贫血？ 2 属于那种贫血？ 3 病因是什么？ 4 如何治疗?,1参照贫血的诊断标准及分度标准进行判 断，为重度贫血。2 为小细胞低色素性贫血。3 缺铁此病例的缺铁病因是早产和单纯母乳喂养。4 补充铁剂,147,148,营养性巨幼红细胞性贫血(nutritional megaloblastic anemia）,149,定义,VitB12和/或叶酸缺乏所致的一种大细胞性贫血；主要临床特点：贫血、神经精神症状； 红细胞胞体积变大； 骨髓出现巨幼红细胞；维生素B12和/或叶酸治疗有效。,150,一 病因 (etiology) （一）维生素B12缺乏的原因 1储存和摄入量不足： 孕妇缺乏VitB12，婴儿VitB12储存不足； 单纯母乳喂养未及时添加其他食物， 尤其是乳母长期素食导致VitB12缺乏者； 偏食或仅进食植物性食物。,151,2 吸收和运输障碍： 食物VitB12+糖蛋白(胃底壁细胞分泌) VitB12-糖蛋白复合物未端回肠吸收(血循中)与转钴蛋白结合肝贮存，任一过程和环节障碍。3 需要量增加 生长发育快 严重感染时消耗增加,152,（二）叶酸缺乏的原因 1摄入量不足：羊奶喂养；牛奶加热，偏食 2药物作用：广谱抗菌素，抗叶酸制剂，抗 癫痫药 3 吸收不良：慢性腹泻，小肠疾病 4 代谢障碍：遗传性叶酸代谢障碍。 5 需要量增加,153,二 发病机制（pathogenesis） 叶酸 四氢叶酸 是合成DNA必 需辅酶 因此叶酸或B12导致DNA细胞分裂增殖时间幼红细胞内DNA红细胞分裂增殖时间细胞核发育落后于胞浆，红细胞胞体增大形成巨幼红细胞。,入人体,叶酸还原酶 VitB12催化剂,154,155, 由于红细胞生成速度减慢 胞体大易破坏（骨髓内） 形成贫血 此红细胞寿命较短 粒细胞核DNA成熟障碍巨大幼粒 细胞中性粒细胞核分叶过多巨核细胞也出现核发育障碍，致核分叶过多,156,157,158,神经系统损害,正常脂肪代谢过程 VitB12 甲基丙二酸 琥珀酸 琥珀酸参与三羧酸循环，与神经髓鞘中的脂蛋白形成有关，保持含有髓鞘的神经纤维功能性。,159,VitB12 缺乏引起： 1、导致中枢和外周神经髓鞘受累，从而 出现神经精神症状； 2、中性粒细胞和巨噬细胞吞噬细菌后杀 灭作用减弱； 3、甲基丙二酸堆积，结核易感性增高。,160,三 临床表现 (clinical manifestations) （一）一般表现：虚胖或面部轻度浮肿， 毛发稀黄，严重病例有 皮肤出血点或瘀斑。（二）贫血表现：面色苍黄，乏力， 常有肝脾轻度肿大。（三）精神神经症状：烦燥不安，易怒。（四）消化系统症状：厌食、恶心、呕吐、 腹泻 等。,161,缺乏B12时还出现： 1、表情呆滞，嗜睡，对外界反应迟 钝，不认亲人,少哭不笑。 2、智力动作发育落后，甚至退步。 3、重症出现不规则震颤，手足无意识 运动，甚至抽搐，感觉异常，共济 失调，踝阵挛，巴氏征阳性。 叶酸缺乏可引起神经精神异常,162,四 实验室检查(laboratory examinations) （一）血象：大细胞性贫血，MCV94fl， MCH32pg,红细胞减少比Hb减少明显。 血涂片：红细胞大小不等，以大细胞为主，中央淡染区不明显，嗜多色细胞易见，有巨幼变的有核红细胞。中性粒细胞变大，核分叶过多，这种现象出现最早，因此有早期诊断意义。网织红细胞、白细胞、血小板计数可减少。,163,营养性巨幼细胞性贫血外周血涂片,164,165,Smear of blood,patient,normal,166,（二）骨髓象： 增生明显活跃，以红系增生为主 粒、红系：均出现巨幼变，胞体大、染 色质粗而松，副染色质明显。 中性粒细胞：胞浆空泡形成，核分叶过多。 巨核细胞核：分叶过多。,167,168,巨幼细胞性贫血骨髓象：图示幼稚红细胞巨幼变，胞体 大、核染色质粗而松,成熟红细胞较大,嗜多色性,169,（三）血清维生素B12和叶酸测定 1血清维生素B12测定 正常值200800ngL ，100ngL 提示 缺乏B12 2 血清叶酸测定 正常值56gL，3gL 提示缺乏 3 其他：LDH活力。 B12缺乏者 血清胆红素中等量，尿甲 基丙二酸排泄量。,170,五 诊断（diagnosis） 1、临床表现 2、血象 3、骨髓 有巨幼红细胞即可 诊为巨幼红细胞性贫血。 有明显的精神神经症状考虑B12缺乏，检测B12和叶酸含量可协助确诊。,171,六 鉴别诊断 （differential diagnosis)（一）大脑发育不全：是先天性疾病，生后逐渐出现精神和神经发育落后，血常规检查红细胞和血红蛋白正常。（二） 两种巨幼红细胞贫血的鉴别：病因不同，临床表现不同，血清B12和叶酸含量不同。,172,七 预防(prevention), 改善哺乳母亲营养。 婴儿及时引入其他食物，注意饮食均衡。 及时治疗肠道疾病。 合理应用抗叶酸代谢药物。,173,八 治疗 (treatme