肾淀粉样变2011

肾淀粉样变,中南大学湘雅二医院肾内科 袁曙光,女,农民,56岁因反复腰部隐痛4年余，浮肿3月余于 2005年 1月21日入院患者诉2001年上半年始感双侧腰部隐痛，无放射，以白天和活动后明显，休息缓解，当地医院就诊为“腰椎骨质增生”，予对症处理，症状稍减，未予其它处理。 2004年10月份出现双下肢浮肿，伴乏力、无肉眼血尿及少尿无尿,就诊于当地医院，诊断为“肾炎”，予“青霉素”静脉输注，症状缓解不明显。10月23日就诊于常德市第一人民医院,查尿常规：蛋白定性（ ）, WBC/HP, LFT示TP 33.14g/L，ALB 8.03g/L,诊断为“肾综”，,病例资料,于11月4日服用“强的松 60mg Qd”及对症处理，2005年1月11日，改“强的松 55mg Qd”并于2004年11月23、24日分别予CTX 0.4g、0.6冲击治疗，2004.12.8-9和2005.1.9-10同剂量再次冲击两次,2005年1月18日改“强的松 50mg Qd”，病情无明显缓解，考虑“难治性肾综”起病来，神志清楚,精神稍差,无发热关节痛,无腹痛,腹泻黑便,体重稍减既往史：曾患“腰椎骨质增生”病史个人史、家族史：无特殊,病例资料,体格检查,T 37.6， P 88次/分，R 20次/分，BP 120/90mmHg 发育正常，营养中等，神清合作，自动体位，全身皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结无肿大双瞳孔等大等圆，对光反应可，颜面轻度水肿。睑结膜轻度苍白，耳鼻无异常分泌物，鼻翼无煽动，唇轻度发绀，舌居中，咽稍充血，双侧扁桃体不大颈软，气管居中，甲状腺不肿大,体格检查,胸廓对称无畸形，双侧语颤正常，叩诊清音，双肺呼吸音清，心前区无隆起，心尖搏动位于左锁骨中线与第五肋间隙交界处，触无震颤，心界不大，心率88次/分，律齐，音可腹平坦，肝脾双肾未触及，双肾区无叩痛，移动性浊音（），肠鸣音4次/分脊柱无畸形，活动度可，肛门外生殖器无畸形，双下肢重度凹陷性水肿，活动可。膝反射，克布氏征、巴氏征阴性,辅助检查(外院),u-R(04.12.31): WBC 3-5/HP, pro（+）LFT(04.12.31) : TP 33.9g/L, ALB 4.10g/L, A/G0.14. LFT(05.01.07):因数量太低，TP、ALB、ALG、 均无 法测得urine-24hupr(04.12.31) : 3.2g/24h 血脂(04.12.31) ： TG：9.50mmol/l, CHO:12.89mmol/l, LDL-L：8.6mmol/l, VLDL：3.36mmol/l骨穿：骨髓增生活跃，粒系核左移,辅助检查,血常规(05.1.22)：WBC：3.6109/L Hb：105g/L RBC：2.9 1012/L PLT：222 109/L N：74.20% L：20.40%尿常规(05.1.22)： 尿蛋白定性：+ 镜检红细胞：0-1/HP镜检白细胞：0-2/HP尿沉渣(05.1.22)：红细胞总数：12500/mL 均一形：70% 变异形：30% 白细胞：1-4/HP 管型：2-5/LP 蛋白质定性：+ 05.1.24)：红细胞总数：25000/mL 均一形：30% 变异形：70% 白细胞：0-3/HP 管型：2-6/LP 蛋白质定性：+,辅助检查,肝功能(05.1.22)：AST：42.3U/L TP：38g/L ALB：13.2g/L肾功能(05.1.22)：BUN：11.03mmol/L Cr：101.1mmol/L UA:352.3 mol/L血脂(05.1.22)：TG：4.26mmol/L CHOL： 8.26mmol/LHDL-CH：1.02mmol/LLDL-CH：5.07mmol/L APO-A1：1.62g/L APO-B：1.84g/L E6A+CO2CP(05.1.22)：Na:139.5mmol/L K:4.02mmol/LCl:107.2mmol/L Ca:1.81mmol/L Mg:0.75mmol/L CO2CP:21.3mmol/L,辅助检查,凝血全套(05.1.22)：PT: 12.0s APTT: 30.4s Fg:6.68g/L免疫全套(05.1.22)：IgG: 3.32g/L IgM:0.62g/LC3:0.72g/LFBS、ANA、风湿全套、乙肝全套均正常24h尿蛋白定量（05.1.24）：6148.50mg/L血本周蛋白（05.1.28）：sk: 4.55g/Lsl: 3.49g/L k/l: 1.30尿本周蛋白（05.1.28）：sk:.0.21g/Lsl:1.37g/L k/l:0.15,辅助检查,B-US：双肾实质弥漫性病变声像，肝胆脾无异常。X线：两肺纹理增多增粗紊乱，未见明显主质性病变，心影呈主动脉型，主动脉结突出。两侧胸膜增厚。,病例资料,皮肤活检：刚果红染色（），抗高锰酸钾染色（）考虑淀粉样变性,病例资料,免疫荧光镜下见4个肾小球，IgM(+)(+)，Fib(+)，C3(+)沉积于毛细血管襻，IgG()，IgA()，C1q()。光镜下见37个肾小球；肾小球：6个肾小球球性硬化，6个肾小球系膜细胞、系膜基质轻度增生，25个肾小球系膜区出现无细胞性增宽，尤以血管嵴处明显，系膜区可见少量嗜复红物沉积，基底膜不厚，毛细血管腔开放尚可；肾小管：上皮细胞空泡变性和颗粒样变性，管腔内可见红细胞和蛋白管型；肾间质：多灶状纤维化，有淋巴、单核细胞浸润，可见均质样物质沉积；肾血管：血管壁增厚，可见玻璃样改变；刚果红染色(+)：沉积于肾小球系膜区、基底膜及小血管壁；高锰酸钾氧化刚果红染色(+)。淀粉样变性肾病,定义,淀粉样变性（Amyloidosis）是一组蛋白质以异样的纤维结构沉积于细胞之间，造成组织器官结构和功能改变引起相应的临床表现的特异质疾病累及肾脏者称为肾淀粉样变1860年由德国学者Virehow 命名, 因其接触碘与硫酸时出现与淀粉相似的反应而得名。,淀粉样物质形成途径,在细胞内,蛋白质肽链在内质网中合成、折叠,通过细胞质控机制,分泌至细胞外;在细胞外,正常蛋白质可行使正常的功能,参与正常代谢。 在特殊环境中,变异体易从完全折叠状态转变为部分折叠状态,重新经历生理性折叠途径的部分程序。在这一过程中,部分解链的多肽可以生成错构分子,从而发生自我聚集,形成淀粉样物质局部沉积。其中,寡聚体,或初原纤维,可以通过促进靶组织细胞的凋亡介导细胞毒性。,淀粉样物质形成途径,分型,AL型(Light chain amyloidosis)：最为常见主要为原发性淀粉样变病，多发性骨髓瘤伴发的淀粉样变病也属此型其淀粉样蛋白由免疫球蛋白轻链及其片段形成通常由骨髓浆细胞克隆的特异性基因突变引起，导致生成的轻链蛋白不稳定，易于发生折叠和聚集，形成淀粉样纤维。约5080出现有临床表现的肾脏病变。,分型,AA型(amyloid A protein amyloidosis)：主要为继发性淀粉样变病，家族性地中海热（常染色体隐性遗传病）伴发的淀粉样变病也属此型，发生于长期慢性炎症后，其淀粉样蛋白来自于血清淀粉样蛋白A与长期炎症状态有关多见于类风湿性关节炎、家族性地中海热、炎性肠病、慢性化脓性感染和支气管扩张等自身免疫性疾病及慢性感染性疾病。几乎所有AA淀粉样变患者都存在肾脏损害,分型,2-M型淀粉样变病：又称透析相关性淀粉样变病，其淀粉样蛋白由2-微球蛋白衍生而来。一般不累及肾脏。 遗传性淀粉样变病：又称家族性淀粉样变病，因遗传基因突变而导致淀粉样蛋白形成发达国家，以AL型最常见，发病率可达每年1/10万，其次为遗传性淀粉样变病，而AA型已甚少。我国情况与此类似。在其他发展中国家，AA型所占比例仍较大 (可能与慢性炎症疾病患病率高相关)。,病理表现,光镜：肾小球系膜区无细胞性增宽，基膜节段性增厚伴睫毛样改变，肾小动脉管壁增厚。HE染色下淀粉样物质呈无结构、粉红色、无细胞成分。刚果红染色阳性(普通光镜呈砖红色，偏光显微镜呈苹果绿色)，这种改变见于肾小球血管极、系膜区或小管间质，部分患者仅见于肾间质血管和(或)小管基膜或仅在间质中沉积，而无肾小球病变。大多数患者系膜区的沉积呈节段、不规则分布，最早出现在肾小球血管极处。电镜：具有重要诊断价值，表现为特征性的直径810nm、无分支、排列紊乱的纤维丝样结构。直径大小有助于与原纤维性肾小球肾炎等其他肾脏纤维丝样疾病鉴别。,病理表现,免疫荧光和免疫组化：常用抗AA、抗和抗检测区别AA、AL淀粉样变。分型：通过肾活检免疫荧光和免疫组织化学的方法确定。应用高锰酸钾预处理来鉴别原发性和继发性淀粉样变存在争议，但作为一种筛查手段，目前国内仍在使用。原发性淀粉样变(AL型)刚果红染色阳性，高锰酸钾预处理无褪色,临床表现,蛋白尿：是肾淀粉样变常见的临床表现。尿蛋白从少于500mg/d到多于30g/d不等。许多患者肾病综合征表现，往往合并高胆固醇血症和高三酰甘油血症。严重低蛋白血症和利尿剂抵抗的水肿多见。肾功能损害：多数患者GFR随淀粉样蛋白的不断沉积而逐步降低。病变局限于小管间质时，蛋白尿轻微，Scr升高、GFR降低是其主要临床表现。肾小管功能异常：AL淀粉样变可伴有近端小管功能障碍，表现为肾性糖尿、肾小管性酸中毒，少数患者表现为Fanconi综合征。淀粉样蛋白沉积在集合管周围可引起肾源性尿崩症，临床少见。低血压：淀粉样变患者常出现低血压，即使在肾功能不全晚期，高血压的发生率也明显低于其他原因所致的肾功能不全，其主要原因是由心脏肾上腺及自主神经受累所致。总的来说，小管间质病变的进展较小球病变者要慢，AA淀粉样变和遗传性淀粉样变进展比AL淀粉样变慢。目前尚缺乏淀粉样变沉积程度和临床表现相关性的充分研究，肾活检结果不能预测尿蛋白或GFR降低程度。,临床分期,临床前期(期)：无任何自觉症状及体征，辅助检查亦无异常。此期可长达5-6年之久，常通过其他累及脏器的活检予以明确诊断。蛋白尿期(期)：蛋白尿为最早表现，程度不等。蛋白尿的程度与淀粉样蛋白在肾小球的沉积部位及程度有关，可表现为无症状性蛋白尿。肾病综合征期(期)：多为难治性肾征，可并发肾静脉血栓，影像学检查见肾脏增大。一旦出现肾病综合征期，病情进展迅速，预后差，存活3年者不超过10。终末期肾脏病期(期)：继肾病综合征之后出现进行性肾功能减退，重症死于肾衰竭。由肾病综合征发展至终末期肾脏病一般需1-3年不等。淀粉样物质沉积于肾小球的程度亦与肾功能相关。肾小管及肾间质偶可受累，部分病例有肾性糖尿、肾小管酸中毒及低钾血症等表现。大部分病人在、期被漏诊或误诊，到 、 期就疗效差，所以肾脏病理检查显得尤为重要。,肾外器官表现,原发性淀粉样变：常见消瘦、疲乏等非特异性表现，伴多脏器受累。50以上患者有消化系统受累，常出现腹泻、便秘；75以上患者伴肝脏受累，主要表现为肝大；40累及心脏，引起心肌病变、心脏扩大、心律失常及传导阻滞，严重者可猝死，为最常见死因；舌受累表现为巨舌；自主神经受累可表现为直立性低血压、胃肠功能紊乱等；周围神经受累可表现为多发性周围神经炎、肢端感觉异常、肌张力低下和腱反射低下；骨髓受累可引起代偿性红细胞增多症；40的患者可有皮肤受累。,肾外器官表现,继发性肾淀粉样变：多继发于类风湿性关节炎、慢性感染性疾病(如结核、支气管扩张、慢性化脓性感染和肠道感染等)或肿瘤等，肝、脾肿大为常见表现，重症患者可有肝功能减退、门脉压升高、腹水等表现，黄疸罕见。家族性淀粉样变：属于常染色体显性遗传。临床表现为反复发作的短暂的发热、腹痛、关节肿痛、皮肤红斑、荨麻疹等。血液透析相关性淀粉样变：长期血液透析患者血中2-微球蛋白多聚体的淀粉样蛋白异常增高，临床表现为腕管综合征和淀粉样关节炎。,Zhu XJ，Yuan SG. Analysis of Clinical and Pathological Characteristics of 28 Cases with Renal Amyloidosis. Clin. Lab. 2011;57:947-952,有以下特点者，考虑肾淀粉样变,中、老年患者，大量蛋白尿、不伴有镜下血尿；肾衰竭时仍存在肾病综合征；肾脏体积增大，即使ESRD期，肾脏体积也无缩小；有其他脏器受累，如：巨舌、皮疹、肝脾肿大、胃肠道功能异常、心肌肥厚、低血压（尤其是直立性低血压）等；多发性骨髓瘤出现大量蛋白尿者；有明确类风湿性关节炎或慢性感染性疾病，如结核、支气管扩张、骨髓炎等，出现蛋白尿或肾病综合征；呈家族性发病，出现大量蛋白尿或肾病综合征，有时合并神经病变、脑或内分泌腺病变。,鉴别诊断,原发性淀粉样变属于淋巴浆细胞增生性疾病，同属于此类疾病的还有非淀粉样单克隆免疫球蛋白沉积病，包括轻链沉积病(light chain deposition disease，LCDD)、重链沉积病和轻链-重链沉积病和华氏巨球蛋白血症。此类疾病的临床表现相似，易引起误诊。原发性淀粉样变和LCDD发病率较其他几种疾病略高，二者肾脏体积多增大。肾淀粉样变患者肾病综合征的发生率高于LCDD，而血尿和高血压发生率低。肾外表现以肝脾肿大、贫血为主。实验室检查示淀粉样变多表现为血IgG降低，部分患者血、尿免疫球蛋白电泳可见单株峰免疫球蛋白。血、尿轻链测定有助于确定轻链类型，骨髓穿刺则有助于确定是否合并多发性骨髓瘤，但确诊仍需依靠肾脏病理学检查。原发性淀粉样变还应与纤维性肾小球病、免疫触须样肾病、冷球蛋白血症等鉴别，可根据刚果红染色及电镜下的纤维丝形态、直径加以区分。,治疗,药物治疗造血干细胞移植器官移植,AL型淀粉样变的治疗,MP方案：其机制为抑制潜在的浆细胞功能紊乱，从而防止免疫球蛋白轻链形成。 马法兰68 mg/m2/d，同时泼尼松4060 mg/d口服4-7d，46周1次，疗程为1年。马法兰经肾代谢，GFR70岁、2个以上器官受累AL型淀粉样变性者因治疗相关死亡率高而不宜行SCT 。SCT相关死亡原因包括多器官功能衰竭、消化道出血、脓毒症、心脏相关并发症。,AL型淀粉样变的治疗,VD方案：硼替佐米1.3mg/m2,第1、4、8、11天静脉注射；地塞米松20mg/d每疗程第1-4天，静脉滴注； 3周为1个疗程硼替佐米是细胞内26S蛋白酶体糜蛋白酶活性抑制剂，最早用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤，新近用于AL型淀粉样变，其作用机制主要是抑制NF-KB的转录及内质网应激，而AL型淀粉样变患者因产生异常轻链导致内质网应激反应加重，这增强了产淀粉样物质的浆细胞对硼替佐米的敏感性，同时硼替佐米也可增强其他药物如地塞米松及马法兰的治疗作用。,AL型淀粉样变的治疗,目前尚无治疗AL型淀粉样变病的指南或共识，但为减少治疗相关死亡率，学者主张治疗前将患者进行危险因素分层，然后选择治疗方案。在危险因素中，心脏是否受累、心功能是否良好极为重要，因此是分层的重要参考指标。低危患者：年龄65岁，2个器官受累，N末端脑利钠肽(NT-proBNP) 332 ng/L，心肌肌钙蛋白T(cTnT) 0.035 g/L或心肌肌钙蛋白I(cTnI) 90 mmHg的患者。HDM/SCT可选作一线治疗方案。高危患者：有进展性心脏淀粉样变，cTnT、cTnI或NT-proBNP超过上述水平，心功能达到纽约心脏学会分级标准或级，或脑皮层电图性能状态3并除外由多神经病变引起的患者。他们往往无法耐受大剂量DXM，故可选择mephalan、THAL联合减量DXM进行治疗，也可选用CTX、THAL联合减量DXM治疗。如果可能，还可考虑应用含有小剂量硼替佐米的方案。中危患者：MD及CTD方案疗效肯定。,治疗AL型淀粉样变病疗效评价,现在认为最有意义的指标是血清游离轻链 (free light chain，FLC)和心脏受损程度。FLC可以有效地评价治疗反应并预测器官损伤，以往常用FLC下降百分比来评价(认为下降达50以上疗效好)，但并不可靠，现在认为FLC的绝对值更为重要。有学者认为FLC100 mgL时，无论其下降程度如何，病变仍会