顽固高血压稿

惠汝太 加拿大临床科学博士，北京协和医学院内科教授与生化教授 中国医学科学院北京阜外医院高血压诊治中心主任 教育部基因与临床实验室主任 国家（科技部/国家外专局）国际合作研究基地主任 国际心脏研究会理事，中国分会主席 中国医师协会高血压专业委员会副主任委员 中国医师协会心血管分会常委/预防委员会副主任,顽固性（Resistant）高血压,顽固性（Resistant）高血压的定义,1.除外近期确诊的高血压（没来得及治疗，治疗时间，剂量，种类不够）, 除外未接受治疗的高血压。2.至少三个降压药,包括一个利尿剂，足量足疗程后，血压仍未达标 血压达标：140/90 糖尿病(定义)：130/80 慢性肾功能不全（定义）：130/80 冠心病（定义）:120/80 心衰（定义）:120/80 难控制的（difficult-to-control）高血压定义 尽管用2-3个药物，血压持续在高，但没达到顽固性高血压的标准。,顽固性高血压的患病率-2008 Circulation. 2008 Jun 24;117(25):e510-26.,临床实验提示：不少见， 涉及大约临床受试者的20% -30%社区：10%，三甲医院：30% 我们在北大荒红兴隆的调查：12%,河南农村：樊晓寒惠汝太等 ISH 2006，福冈,* P0.001,难治性高血压存在的6大悬而未决的问题：1难治性高血压广义的机制不明：特别对难治性高血压的遗传因素一无所知。2.推荐的难治性高血压的治疗药物都是经验性的药物，缺乏系统的2-4个药联合治疗对临床后果的研究。3.由于难治性高血压患者携带多种危险因素，伴有多种疾病（呼吸睡眠暂停，糖尿病，慢性肾病，动脉硬化疾病），用多种药物，常常被传统的临床试验排除，从目前的高血压临床指南中很少能找到参考线索。4.难治性高血压的原因：更有效预防及或治疗，有利于长期临床治疗。5.准确确定难治高血压患病率，为政府决策提供依据。6.难治性高血压的预后预期会差，但没有数据支持。成功治疗难治性高血压的益处？缺乏临床证据。,顽固性高血压原因分析,1，血压测定是否正确；2，是否坚持服药; 3，有无影响血压的生活因素干扰;4，继发原因：包括外源性,一，血压测量，正确？1. 袖带充气囊: 长：80%上肢周径: 肩峰肘鹰嘴之间长度的中 点的周径。袖带太窄太短：测出的血压偏高(高 5-15mHg) 宽：40%上肢周径。2. 袖带大小： 上肢周径 袖带 22-26cm， 12X22cm； 27-34cm， 16X30cm； 35-44cm， 16X36cm； 45-52cm， 16X42cm；3. 太胖：血压带压在前臂，听桡动脉血压音。,一，血压测量，正确？ （续）4. 排除干扰因素，确定是真的顽固性高血压： 血压测量：坐位，靠背椅，双腿自然着地，背靠在椅背上至少休 息5分钟以上， 30分内不饮咖啡， 第一次血压, 测两次，两次间隔1分钟，血压高的一侧为今后两血压 上肢； 体位性低血压（定义）： 卧立位血压； 1530 分钟以前吸烟, 收缩压升高5-20mmHg， 一杯咖啡升高血压1-2mmHg， 高血压诊断：2-3次血压升高, 当血压超过160/100mm Hg 即可诊断。 （脉搏快，提示血容量负荷交感张力升高）。,5.白大衣高血压: 24小时血压监测，排除白大衣高血压 （1）医院血压高于家测血压； （2）有过渡降压症状（体位性低血压，头晕）； （3）无靶器官损害证据。6. 眼底镜检查：高血压时间，程度,二，治疗规范？ 是否按时按量服药,药量，种类不足（缺利尿剂），依从性不好；sFDA推荐的量 量足：科素亚：100mg/日， ARB，ACEI：每日达推荐量 双克：每日12.5mg; 25mg; 阿尔马尔：每日20mg（10mg bid） 康忻：每日10mg 阿替洛尔：每日100mg ？ 拉贝洛尔：每日300mg？ 倍他乐克：每日50mg？ 络活喜：每日5-10mg？ 缓释心痛定：每60mg？ 非洛地平：每日10mg？ 时间够：4周，,三. 药物影响 对药物反应个体差异很大（是药物基因组研究的机遇）；NSAIDs：阿斯匹林，醋氨酚（泰诺，感冒药，退烧药），西乐葆，万 洛，双氯酚酸，扶他林，消炎痛。及COX2抑制剂（抑制前列腺素合 成），减弱ACEI及襻利尿剂的疗效，但对CCB（不依赖前列腺素）无影 响。 NSAIDs主要影响下列降压药：阻滞剂，ACEI，ARB类；利尿剂。交感神经兴奋剂：滴鼻剂，减肥药，可卡因，麻黄碱，新福林、中枢兴奋剂：哌甲酯，去甲哌甲酯，苯丙胺，莫达非尼（modafinil， 200mg qd，治疗嗜睡症）酒、口服避孕药、减肥药、激素、红细胞生成素、环孢霉素、可卡因、 苯丙胺、育亨宾（萎必治）天然：甘草，麻黄类，人参，,四. 是否存在顽固性高血压的危险因素 1. 女性, 2.黑人, 3.老年， 4. 肥胖（减肥）：BMI25：超重； BMI30（28）：肥胖。 腰围：女90cm（80cm）；男100cm（90cm）； 5.食盐多，特别肾功差时，24小时尿钠评价钠摄入量 6. 酒：量太大(J 曲线)，乙醛酶 7. 左心室肥厚（ACEI、ARB）,心脏储备差，慢降压 8.合并糖尿病(降压，调脂非常重要，早降糖，代谢记忆反应） 9. 合并肾病（定义） 10.合并冠心病 11.合并OSA（呼吸睡眠暂停） 12.地域差异,五. 生活因素? 是否调整,1.戒酒（收缩压能降2-4mmHg）2.是否存在高钠摄入：高钠摄入时，24小时尿钠大于 150-200mmol。3.限钠：真正达到限钠的要求，24小时尿钠应低于 100mmol；4.减肥：能使血压下降2-8mmHg；5.运动：时间，运动量，能使血压下降4-9mmHg；,六.是否用利尿剂？配伍是否合理？,若患者服三个降压药，包括一个利尿剂，严格限钠；根据肾功调节利尿剂：若顽固性高血压持续存在，加另一类药，以便不同降压药之间达到平衡，降压疗效增加，副作用相互抵消。当血肌酐清除率1.5mEq/L, 用襻利尿剂；,短效利尿剂：1. 速尿（每日2080mg）、布美他尼（每日0.5-2mg） 分2-3次给，一日一次，容易导致反应性钠潴留。2. 长效襻利尿剂托拉噻咪（Torsemide）2.5mg-5mg 可每日一次。最强的利尿配伍：托拉噻咪+速尿联合用药高血压仍持续存在，请高血压科会诊。,七.某些顽固性高血压患者，存在慢性肾功不全 1. 血肌酐：1.5mg/dl,受肌肉，体重影响 2. 尿白蛋白： 正常 微白蛋白 大量蛋白尿 300mg/24h 3. ACR（白蛋白-肌酐比率）尿白蛋白mg/尿肌酐克 参考值：90 轻度肾功不全 60-90中度 30-59重度 30 请肾科会诊换肾 1.5mg/dl，（133umol/L） 或24小时尿蛋白300mg或以上。 合并肾病40%高血压患者收缩压难以达标，特别60岁以上患者。未达标者：更易有靶器官损害。 Hyman DJ, Pavlik VN. Characteristics of patients with uncontrolled hypertension in the United States. N Engl J Med 2001;345:479-486. Erratum, N Engl J Med 2002;346:544.,八，有无继发原因？,有报告：4429个顽固性高血压中能找到继发原因的占10；60岁以上的难治性高血压患者中17%能找到继发原因。 Anderson GH Jr, Blakeman N, Streeten DH. The effect of age on prevalence of secondary forms of hypertension in 4429 consecutively referred patients. J Hypertens 1994;12:609-615,排除顽固性高血压的继发原因 1. 常见的继发原因 1）呼吸睡眠暂停（低通气指数10/分）; 2）肾实质病：在血肌1.5mg/DL(133mmol/L)时，三个 降压药很难使血压达标 3）原醛：在血压180/110的高血压中13是原醛， 顽固性高血压中占20 4）肾动脉狭窄：若患者有flash肺水肿表现,是两侧肾 动脉狭窄的证据。,2）少见的继发原因 （1）嗜铬细胞瘤: 最敏感的诊断：尿游离变肾上腺 素，变去甲肾上腺素；敏感性99。特异性89； （2）柯兴氏综合症（临床哑型）：糖皮质激素激活盐皮 质类固醇受体，对ACEI，ARB，CCB，利尿剂，肾上 腺能阻滞剂不敏感。 最有效的药物治疗：安体舒通或依普利酮50mg- 100mg qd；手术切除分泌ACTH的肿瘤，能有效降 低血压。 （3）主动脉缩窄 （4）甲旁亢 （5）甲亢 （6）颅内肿瘤,低肾素性单基因遗传性高血压（8种）的特点,单基因遗传性高血压 突变基因 突变基因位置 醛固酮 肾素 血钾 遗传方式 治疗家族性高醛固酮血症型 嵌合CYP11B 18 q21 AD 糖皮质激素 与CYP11B2；家族性高醛固酮血症型 7p22 AD 安体舒通11-羟化酶缺乏症 CYP11B 18q21 AR 糖皮质激素17-羟化酶/17，20裂解酶缺乏症 CYP17 10q24.3 AR 糖皮质激素盐皮质类固醇受体突变导致妊娠加重的高血压 4q31.1 AD 分娩拟盐皮质类固醇过多症 HSD11B2 16q22 AR 利尿剂、 安体舒通、 糖皮质激素Liddle综合征 SCNN1B 氨苯喋啶、 SCNN1G 16p12 AD 阿米洛利Gordon综合征 WNK1WNK4 12p1317q21-22 AD 噻嗪类利尿剂,盐敏感高血压,占高血压的4055； 利尿剂，,肾上腺病 皮质增生、 结节、 腺瘤、 癌少John Hoppkins 尸解发现人群肾上腺瘤患病率1.97%,球状带：醛固酮（盐皮质素）,束状带：皮质醇（糖皮素）,网状带：性激素,髓质,原发性醛固酮增多症,1955年，Conn J W首先描述原发性醛固酮综合征，建议所有高血压患者应查PRA，醛固酮，以排除原醛（J Lab Clin Med 45:6-7），但被大多数医生忘了50多年。Conn提出提示原醛的诊断条件：（1）血浆肾素（PRA）低或测不到；（2） 醛固酮 升高。 血钾高低不重要。,原发性醛固酮增多症,占高血压的3.2-20%(Endocrinol J 2006),（1）“三甲”最高：Mayo Clinic，20%；（2）社区：英国14.4%(Lancet 1999,354:40)（3）新加坡中国人：5-15，血钾多正常 （J Clin Endocrinol Metab 2000,85:2854)；（4）武汉，南京：10（口头交流）；（5）日本：6（61/1020例高血压）；61例 中血钾低（低于3.3mEq/L）的仅占8 （Endocrinol J 2006)。确诊不依赖血钾水平。,原发性醛固酮增多症,既往所谓原发性高血压中有10左右为原醛所致，这么多可以治疗的高血压，归于原发性高血压，贻误病情.Padfield 2003，Clin Endocrinol 59：422中国1.6亿高血压，1600万以往被认为是原发性高血压的患者的治疗要发生”革命性”变化。,原发性醛固酮增多症筛查,ARR：血醛固酮肾素比率： 早上卧位至少30分钟，抽血化验PRA、 醛固酮；不需停降压药。 （1）PRA12（或15）ng /dl； 疑诊为原发性醛固酮增多症。,原发性醛固酮增多症治疗,单侧腺瘤：手术；安体舒通(80-160mg，每日200- 400mg，2-4周）两侧增生：安体舒通。性活跃男性，有胃肠反应给阿米洛利5-10mg qd。疗效评价：血压完全反应：需要4-6周；术后：电介质异常可持续4-18月；术后高血压可持 续3-6月。,异位嗜铬细胞瘤,病例，女，39岁, 心脏杂音，当地以心脏瓣膜病转来临床症状：持续性高血压12年，药物疗效差血生化检查： 正常值范围 血AngII 1935 pg/ml (立) 53115 pg/ml 血钾 4.46 mmol/L 3.55.5 mmol/L 血PRA 0.01 ng/ml (立) 1.93.9 ng/ml 血醛固酮正常。 血NE 7.64 ng/ml 0.10.5 ng/ml 尿生化检查： 参考值 尿NE 1212 ug/24h 1518ug/24h 尿NMN 2282ug/24h 01464ug/24h,CT定位诊断：腹主动脉右侧（右肾下极以下水平）占位，考虑异位嗜铬细胞瘤,手术后病理诊断：腔静脉旁嗜铬细胞瘤，5.543.5 cm，局灶侵入包膜，少数血管内可见肿瘤细胞，不除外恶性潜能，临床随访 。 手术后血尿生化检查：恢复正常 。,主动脉缩窄,18岁男性患者，高血压。用5个降压药，血压仍维持在170/110mmHg；测四肢血压，发现下肢收缩血压比上肢低70mmHg，左上肢收缩血压较右上肢低50mmHg，拟诊：主动脉缩窄，影像及手术证实。（认真查体，谁都能发现）。 第一次就诊的高血压患者，量四肢血压；下肢(压脉带）,全面查体，早诊断，别贻误时机！,！,FMD,患病率： 4/1000， 30-50岁女性多见， 家族性：10% ；主要累计部位：肾动脉：主要累及主肾动脉的中-远端2/3，分支；病程较 慢，很少引起肾衰。颈动脉：FMD伴发夹层，头疼，Horners 征或中风 或 颅内、 动脉瘤，蛛网膜下腔出血，颅内出血。 高血压,FMD分型,1.中膜型：几乎85% 的 FMD 肾动脉呈“string-of-bead sign”改变;膨出部分为动脉瘤2.中膜周型（Perimedial） 影响大约10%； 病变部分小于小动脉直径。3.内模型（intimal）,The string-of-beads feature in medial fibromuscular dysplasia. The sign is caused by areas of relative stenosesalternating with small aneurysms. The diameters of the aneurysms exceed the normal diameter of the artery. Thesign is characteristic of medial FMD. A similar bead appearance may be seen in perimedial FMD, but the diameters ofthe beads do not exceed the normal diameter of the artery10. Note the involvement of branch renal arteries.,Unifocal (left) and tubular (right) stenoses. Unifocalstenoses are typically seen in intimal FMD. Tubular stenosesare not specifically associated with any one of the three dominantFMD types (intimal, medial or perimedial),angiography in a patient with medialComputed tomography angiography in a patient with medial fibromuscular dysplasia.,FMD鉴别诊断,1.动脉硬化：FMD 肾动脉主干，或远端 ；动脉硬化：开口或近端；FMD 患者年轻，无动脉硬化危险因素，无主动脉斑块； 2.大动脉炎：FMD 不同于大动脉炎：FMD无炎症表现（CRP，ESR不高），无主动脉狭窄。3.血管型爱-唐综合征（Ehlers-Danlos），Williams综合征, 或1-型神经纤维瘤（neurofibromatosis）可合并肾动脉、内脏动脉狭窄，酷似FMD。 鉴别：依赖于其他表型及遗传诊断。 Williams 综合征：面部奇怪表现, 主动脉瓣上狭窄，特 异表情(FISH 方法，7q1.2缺失) 41; 神经纤维瘤：特殊皮肤病变 42.,血管型爱-唐综合征（Ehlers-Danlos）,爱-唐综合征(Ehlers-Danlos syndrome)亦称皮肤弹性过度症。17世纪曾对此病进行过论述；1901年Ehler首次报告本病皮肤过度伸展；1904年Danlos报告本病患者血管脆性增强，是一具有遗传倾向的疾病。本病主要临床特点：皮肤弹性过度，拉起皮肤后松开迅速恢复，可有毛绒感，皮肤和血管脆弱，轻微外伤即出现瘀斑，关节松驰致过伸；常伴有先天畸形，如髋关节脱位，先天性心脏病等，亦可有贫血，出、凝血时间延长，束臂试验阳性，但血小板计数正常。 8个基因突变：纤维蛋白: COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL5A1, COL5A2, and TNXB 酶: ADAMTS2, PLOD1,Ehlers-Danlos Syndrome,EDS is a heterogeneous group of heritable CT disordersJoint hypermobility, skin extensibility, and tissue fragilitySix major forms, all of which result from defective collagen,Williams 综合征,患有威廉综合症的儿童具有典型的“精灵面容,七号染色体长臂7q11.23区段部分缺损的先天性疾病，这一区域的缺失会大概造成21个基因的失活。患儿有典型的脸部外观，身体瘦小，有轻、中度的智能发展迟缓，牙齿通常长得很慢且小而稀疏。此症病儿常合并先天性心脏病，尤其是主动脉狭窄、肺动脉狭窄或肺动脉瓣。患有此病的人会非常喜欢与人交谈说话，甚至在一些正常人应该觉得害怕和焦虑的场合也无法产生这种感觉。他们非常喜欢与人交流，甚至是陌生人，但是他们会对另外一些事物，如：蜘蛛、站在高处有莫名的恐慌,神经纤维瘤：特殊皮肤病变,治疗,1.无高血压：不确定2.合并高血压：降压+血管重建血管重建指征：The standard revascularization procedure is balloon angioplasty with bailout stent placement if necessary. 1）狭窄60% 2）accelerated hypertension, resistant hypertension, malignant hypertension, 3）hypertension with an unexplained unilateral small kidney, 4）hypertension with intolerance to medication 15. 手术指征：大动脉瘤，狭窄延伸到肾段15.,内科治疗,肾动脉FMD： 降压：有高血压，血管重建后出现高血压. ACEI，ARB，CCB ， beta 阻滞剂. 每年做肾超声，若肾长度=1 cm 考虑PTRA颈动脉FMD：抗凝，动脉瘤扩大，有症状假性动脉瘤，PTRA或外科修补 43. 颅内动脉瘤：微血管clipping，血管内 coiling 44.,基因突变引起的高血压：Liddle氏综合征,汪一波，惠汝太 等 Clinical Endocrinology 2007 患者22岁。13岁查体发现高血压，2006年来阜外 医院就诊,血压160/120mmHg化验: 血钾：3.05mEq/L, 24小时尿钾：37mmol/L, 双肾上腺：正常；双肾超声、CT、扫描：无异常； PRA：立位 0.03ngAI/ml， 血醛固酮：78.5 pg/mL （参考63.0239.6 pg/mL） 24小时尿醛固酮：0.42ug（参考1.08.0ug）治疗反应：安体舒通160mg/d；两周，血压血钾无反应。,Liddle氏综合症,临床特点： 1.少年高血压（95有继发原因）， 2.降压药反应不好， 3.低血钾， 4.安体舒通治疗无效。拟诊：非原醛低血钾高血压Liddle 氏综合症是一种罕见的常染色体遗传病，由上皮钠通道C末端- 或-亚单位截短或错义突变所致 ；上皮钠通道由基因SCNN1B or SCNN1G编码；这些突变使上皮钠通道不能被胞饮失活，导致钠通道持续激活，钠重吸收增加，高血压，低血钾。,1: liddle； 4：Gitelman，2a/b：隐/显性PHA1； 5：Gordon；3a/b/c/d: Bartter 氏综合佂I,II.II.IV 型； 降压药作用点。,TALLH: Henle 氏襻厚升支；DCT：远端集合管；CT：集合管（MR受体）；ROMK2：肾外髓钾通道；NKCC2：钠钾氯交换通道；CLCKB：氯通道复合因子肾B；NCCT：钠氯共转运体。,Liddle 氏综合症（5）,Liddle 氏综合征（11）,Liddle 氏综合症我们发现这位患者在 SCNN1B 与SCNN1G 的 C末端583密码子存在AGCTC缺失引起的移码突变（frame-shift mutation）, 在585位引入一个新的终止密码子， 导致PY模体（PY motif）缺失。,汪一波惠汝太等 Clinical Endocrinology 2007,治疗反应：氨苯蝶啶，两周后血压维持在130-120/80-70mmHg，血钾4.0mEq/L阿米洛利5mg-10mg,顽固性高血压的治疗,针对原因治疗 联合用药 二线降压药 新的降压药,（一）各种传统联合无效，新的联合尝试,能进一步降压安体舒通阻滞剂， 5-10mmHg双利尿剂： 安体舒通25-50mg 双克12.5mg或速尿, 20-25/10-12mmHg；双CCB： 氨氯地平合心爽或异搏定：6/8mmHg4. 不主张ACEIARB: 使 SBP5-6mmHg; 注意高血钾，及肾功。5. 加用/阻滞剂：卡维地洛、拉贝洛尔，阿尔马尔， 奈比洛尔。,2003年，Calhoun 及其同事首先报告：顽固性高血压，在原有降压治疗的基础上（有利尿剂），再给予小剂量螺内酯(12.5-50 mg/day;平均30mg/day);治疗6个月后，收缩压进一步下降2520(SD)mmHg，舒张压进一步降低 1212 mmHg，他们这组患者原醛 (34/76 例）估计占顽 固性高血压的20% Nishizaka MK等： Am J Hypertens 2003;16(11 Pt 1):925-930 这一结果被后来几个研究小组证实。,因此建议：顽固性高血压，在传统治疗的基础上（一定 有利尿剂），若血压仍不达标，可以加小剂量安体舒通。 这种配伍，也可以帮助减少一些副作用大的药物用量。 也可以用：阿米洛利（5mg qd，上皮钠通道阻滞剂，主要 的靶也是醛固酮。 依普利酮（50-100mg qd） 患者血清钾不高，肾功正常，在传统治疗的基础上（一定 有利尿剂）加安体舒通25mg qd，用2周一般均奏效,（二）二线降压药,加中枢药物： 可乐宁0.075mg口服或可乐宁贴片； 利血平：每天0.05mg,对代谢综合症有益直接血管扩张剂： 肼苯达嗪，长压定（同时给阻滞剂及襻利尿剂，防止 血管扩张剂引起的心动过速及水肿）。,（三）新的降压药,阿利克仑：75mg-300mg 口服qd,肾素把血管紧张素原转化成血管紧张素-I 然后，ACE 把血管紧张素-I转化成II。 肾素抑制剂阻滞I，II的形成，但不影响激肽（kinin） 代谢，故可 能副作用会比ACEI小，如干咳，血管性水肿。 阿利克仑：半衰期：40小时，最佳降压剂量300mg，qd 筛查：1892例；进入随机：599例2型糖尿病+肾病； 阿利克仑组：301例；259例完成 科素亚组：298例；265例完成 对照：科素亚100mg 阿利克仑：150mg 3月，300mg 3月 Parving et al