药物化学复习

前药 又称为前体药物，将一个药物分子经结构修饰后，使其在体外活性较小或无活性，进入体内后经酶或非酶作用，释放出原药物分发挥作用，这种结构修饰后的药物称作前体药物，简称前药 先导化合物 简称先导物，是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药研究的出发点 绪 论 生物电子等排体 外层电子数目相等的原子、离子和分子，以及具有相似立体和电子构型的基团，例如 -COO,-CO,-NH,-CH2 等。电子等排体具有相似的物理及化学性质，会产生大致相似、相关或相反的生物活性 受体激动剂： 为对受体有亲和力和内在活性的药物，能够与受体形成药物受体复合物并激活受体产生效应。 受体拮抗剂 ：与受体有较强的亲和力，但是无内在活性，本身不引起生理效应，却能阻断激动剂与受体结合的药物。 软药 ：容易代谢失活的药物，使药物在完成治疗作用后，按预先设定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性，这类药物被称为软药。 它和前药是相反的概念。前药是指一些无药理活性的化合物，但是这些化合物在生物体内经过代谢的生物转化，被转化为有活性的药物。 硬药 ：硬药是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。 临床上使用的绝大多数是软药，少数是前药。 第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs 镇静催眠药 1 抗癫痫药物 2 抗精神病药 3 抗抑郁药 4 镇痛药 5 神经退行性疾病治疗药物 6 作用机制： 苯二氮类药物 +苯二氮受体时 GABA GABA-Cl通道大分子复合物 Cl通道打开 Cl离子内流 抑制神经元放电 导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。 增加了 GABA 的作用和，苯二氮类又称为 GABAa受体激动剂 地西泮 diazepam 镇静催眠药 1 地西泮的 水解 特点： 1， 2位的酰胺键和 4， 5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应； 4， 5位开环是可逆性反应 ，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。 在胃酸作用下， 4， 5位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又闭环形成原药。因此， 4， 5位间开环，不影响药物的生物利用度 。 地西泮的体内代谢过程（主要在肝脏进行） C-3位羟基化生成 temazepam； N去甲基生成去甲地西泮，继而 C-3位羟基化生成 oxazepam； temazepam和 oxazepam均为活性代谢物，且副作用小，半衰期较短，适宜于 老年人和肝肾功能不良者 使用，已广泛用于临床。 二、巴比妥类药物 作用机制： 作用于网状兴奋系统的突触传递过程， 通过抑制上行激活系统的功能； 使大脑皮层细胞兴奋性下降； 产生镇静催眠及抗惊厥作用。 NHOOOR 1HHN135构效关系： 巴比妥酸无镇静催眠作用 当 5位的两个氢被取代后才呈现活性。 作用强弱和快慢 -药物的理化性质 (药物对人体的作用 ) （ 1）解离常数（ 2）脂水分配系数 作用时间长短 -药物的体内代谢速度（人体对药物的作用） 解离度与药效的关系： 在生理 pH7.4的条件下体内解离度 影响 进入脑内药物的量 影响 镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢 巴比妥酸无活性： 巴比妥 酸 和苯巴比妥 酸 几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用 理化性质： 酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐。 HNNOOO HHNNOOO N aN a O H理化性质： 水解性：酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解。 + N a H C O 3HNNOOR 1R 2O N a + 2 H 2 O R 1NHN H 2O OR 2抗癫痫药物 2 苯妥英钠 Phenytoin Sodium 治疗癫痫大发作 和部分性发作的首选药 但 对小发作无效 钠盐具有吸湿性 空气中 易吸收 CO2，析出苯妥英 水溶液呈碱性 苯妥英的 pKa 8.3 （ H2CO3 pKa 3.9， 6.35 ) 一 、 环内酰脲类 水解 （环状酰脲结构） 与碱加热，分解产生 二苯基脲基乙酸 ，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别） NHNOO N aNHN HOOH O葡 萄 糖 醛 酸 结 合 物苯妥英钠 Phenytoin Sodium 二 、 苯并二氮类 卡马西平 Carbamazepine 2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂类化合物 二个苯环通过烯键相连形成共轭体系 具有尿素的结构 NO N H 2体内代谢： 初级代谢物 Carbamazepine的 10， 11位环氧化物也具有抗癫痫活性 第三节 抗精神失常药 目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内 多巴胺（ DA）过多有关 。 病因：精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（dopamine， DA）神经系统功能亢进， 多巴胺过多或多巴胺受体过敏 本类药物能阻断 中脑 -边缘系统及中脑 -皮质通路的 DA受体 ，减低 DA功能 一、吩噻嗪类 1. 发现和发展 增 加 侧 连 的 碳 原 子 数抗 组 织 胺 作 用安 定 作 用导 入 氯 原 子 , 使 酯 溶 性增 加 更 易 透 过 血 脑 屏 障 安 定 作 用SNC H 2 C H 2 C H 2 N ( C H 3 ) 2 . H C lC l盐酸氯丙嗪 异丙嗪 还原性 苯并噻嗪 母环，易 氧化 注射液 在日光作用下变质， pH值下降 ，（对氢醌、亚硫酸氢钠、维生素 C等抗氧化剂） 部分病人 用药后发生 严重的 光化毒反应 （产生红疹） 白色结晶粉末，有引湿性，味极苦，极易溶于水，水溶液显酸性，溶于乙醇、三氯甲烷，在乙醚和苯中不溶。 NSC lN.H C lN,N-二甲基 -2-氯 -10H-吩噻嗪 -10-丙胺盐酸盐 chloropromazine hydrochloride 鉴别 水溶液加硝酸显红色、三氯化铁试液作用显红色 代谢 侧链去 N-甲基，侧链的氧化，苯核羟化，硫原子氧化 临床应用 多方面的药理作用，安定作用较强 治疗精神分裂症和狂躁症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等 (冬眠灵 ) 多巴胺神经系统与运动功能有关，因此抗精神病药可能损害运动功能，产生锥体外系副反应。 以类帕金森症最为常见，表现为震颤、麻痹、呼吸吞咽困难、静坐不能，动作怪异等。 NSC lN.H C l构效关系 A B C DChlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠（ X-线衍射结构测定） Chlorpromazine 多巴胺 重叠的构象 侧链倾斜于含氯原子的苯核 氯氮平 Clozapine 属二苯并二氮类抗精神病药 三环母核不在同一平面 使哌嗪环自由旋转受限 NNNNHC l淡黄色 结晶粉末，无臭无味，易溶于三氯甲烷，能溶于甲醇，不溶于水 8-氯 -11(4-甲基 -1-哌嗪基 )-5H-二苯并B,E1,4二氮杂卓 非典型抗精神病药物，其作用机制是拮抗 5-羟色胺（ 5-HT）受体，锥体外系副反应较轻。 广谱抗精神病药，作用强 临床用以治疗多种类型精神分裂症 对其他药物治疗无效的病人也可能有效 可以抑制多巴胺与 D1、 D2受体的结合 同于其他抗精神病药 具有拮抗 5-HT2受体的作用 在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中（ 粒细胞缺乏症 ） 产生 硫醚 类代谢物 从而产生毒性 第四节 抗抑郁药 原因： 20%去甲肾上腺素缺乏， 20% 5-HT缺乏， 60%原因不明。 按作用机制分类： 去甲肾上腺素重摄取抑制剂（ Norepinephrine reuptake inhibitors， NRIs） 选择性 5-羟色胺重摄取抑制剂（ Selective serotonin reuptake inhibitors， SSRIs） 单胺氧化酶抑制剂（ Monoamine oxidase inhibitors， MAOIs） 非典型抗抑郁药 一、去甲肾上腺素重摄取抑制剂 （三环类抗抑郁药） 性状：白色结晶粉末，无臭，易溶于甲醇、水、三氯甲烷，不溶于乙醚。遇光逐渐变色。 鉴别：加硝酸显蓝色 临床应用： 抗抑郁和抗胆碱能作用较强，镇静作用较弱，适宜治疗内源性的抑郁症，反应性抑郁症及更年期抑郁症等。 二、 5-羟色胺 (5-HT)重摄取抑制剂 非三环类抗抑郁药 外消旋体 抑制神经细胞对 5-HT的重摄取，提高其在突触间隙中的浓度，改善病人的低落情绪。 选择性强，副作用明显低于三环类。 3-苯基 -3-(4-三氟甲基苯氧基 )丙胺盐酸盐 白色粉末，易溶于水，微溶于甲醇。 （百忧解） 第五节 镇痛药 是指作用于中枢神经系统，选择性地缓解或消除痛觉的阿片样镇痛剂（ Opioid agents）。 盐酸吗啡 Morphine hydrochloride 天然吗啡具有 左旋光性 ，由 5个环稠合而成的刚性结构。 B/C环呈顺式， C/D环呈反式， C/E环呈顺式， C5,C6,C14上的氢与 D环顺势，分子中有 5个手性中心（ 5R,6S,9R,13S,14R）。 吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅 (-)-吗啡有活性。 （ 1） 化学性质 吗啡结构中 3位有酚羟基，呈弱酸性； 17位的叔氮 原子呈碱性； 酸碱两性，临床上常用其盐酸盐 （ 2） 稳定性 a. 3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的 双吗啡 (或称伪吗啡 )和 N-氧化吗啡 。 b. 吗啡的稳定性受 pH和温度影响 pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化 ; 吗啡注射液， pH=3-5， 充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂。 鉴别： 吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，作为催吐剂。 阿扑吗啡具有邻苯二酚的结构，被稀硝酸氧化成邻苯二醌而显 红色。 吗啡口服后在胃肠道吸收，但肝脏中的 首过效应 显著，生物利用度低，常皮下注射使用。 为 m阿片受体强激动剂，镇痛作用强，还有一些镇咳和镇静作用，临床上用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药。 不良反应较多，成瘾性强，滥用危害极大。 需按国家颁布的 麻醉药品管理条例 管理。 作用特点 二、合成镇痛药 1. 哌啶类 1-甲基 -4-苯基 -4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride 虽为酯类药物，但由于 4-苯基的空间位阻，水溶液短时间煮沸不致水解。 29 又名 度冷丁 (Dolantin),是典型的阿片 m受体激动剂，镇痛活性弱于吗啡（ 1/10），起效快，维持时间短，但成瘾性也弱，呼吸抑制较小，不良反应较少，口服效果比吗啡好。 特点： 临床上用于外伤性疼痛和平滑肌痉挛，分娩时镇痛及癌症患者晚期缓解疼痛，临床上应用广泛。 临床应用 2.氨基酮类（开链类） 盐酸美沙酮（ Methadone Hydrochloride） 3. 苯吗喃类（吗啡喃类） 喷他佐辛（ Pentazocine） 商品名：镇痛新 31 Morphine类似物的结构特征 平坦的芳环 碱性中心 碱性中心和平坦结构在同一平面上 有哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方 。 NOO+H32 三点结合 的受体图象 阴离子部位 方向合适的空穴，与哌啶环相适应 碱性中心 ， 碱性中心和平坦结构在同一平面上 有哌啶或类似于哌啶的空间结构 ,而烃基突出于平面的前方 平坦的结构 平坦的芳环 第六节 神经退行性疾病治疗药物 破坏了 DA和乙酰胆碱之间的平衡，最终表现为 DA的功能减弱，乙酰胆碱的功能相对亢进，从而引起一系列的帕金森病的症状。 根据作用机制： 拟多巴胺药（ dopamine analogs） 外周脱羧酶抑制剂（ peripheral decarboxylase inhibitors） 多巴胺受体激动剂（ dopamine receptor agonists） 多巴胺加强剂（ dopamine-potentiating agents）和其他药物 左旋多巴 levodopa 外周脱羧酶抑制剂 不易进入中枢，可抑制外周多巴胺脱羧酶，阻止 levodopa在外周降解，使循环中的 levodopa的量增加 510倍，促使 DA进入中枢神经系统而发挥作用。 与 levodopa合用 ，既可减少 levodopa的用量，又可降低 levodopa对心血管系统的不良反应。 多巴胺受体激动剂 能选择性地激动多巴胺受体，特别是选择性地激动 D2受体，从而发挥作用。 DA的体内代谢主要通过单胺氧化酶（ MAO）、多巴胺 -羟基化酶（ DBH）和 儿茶酚 -O-甲基转移酶 （ COMT）进行。这三种酶的抑制剂都能够降低脑内 DA的代谢，从而提高脑内 DA水平，称为多巴胺加强剂或多巴胺保留剂，对帕金森病有治疗作用。临床使用的主要是单胺氧化酶和儿茶酚 -O-甲基转移酶抑制剂 二、 抗阿尔茨海默病药物 anti-Alzheimer disease agents 原发性老年痴呆症又称阿尔茨海默病（ Alzheimer disease， AD），占老年痴呆症患者总数的 70%左右。 AD是一种与年龄高度相关的、以进行性认知功能障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。 表现为记忆力、判断力及抽象思维等一般智力的丧失，但视力、运动能力等则不受影响。 1.乙酰胆碱酯酶抑制剂 （ AChEI） 多奈哌齐 目前唯一一类明确用于 AD治疗的药物，为 胆碱能增强剂 。 第三章 外周神经系统药物 局部麻醉药 local anesthetics 组胺 H1受体拮抗剂 histamine H1 receptor antagonists 肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists 抗胆碱药 anticholinergic drugs 拟胆碱药 cholinergic drugs 拟胆碱药 一类具有与乙酰胆碱 (Ach)相似作用的药物 按其作用环节和机制的不同，可分为： 胆碱受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱的 生物合成 途径 一、胆碱受体激动剂 M受体 ：位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上存在胆碱受体，对毒蕈碱（ muscarine）较为敏感。 N受体 ：位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体，对烟碱（ nicotine）比较敏感。 胆碱受体激动剂 ： M受体激动剂和 N受体激动剂 临床使用的是 M受体激动剂。 胆碱酯类：乙酰胆碱的合成类似物； 生物碱类：植物来源的生物碱及合成类似物。 毒蕈碱 烟碱 选择性 作用于 M受体 ，口服有效，且 S构型异构体的活性大大高于 R构型异构体。 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用几无影响。 不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长。 临床主要用于 手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常 。 代表药物：氯贝胆碱 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合于受体上的游离乙酰胆碱，会被 乙酰胆碱酯酶（ acetylcholinesterase， AChE）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。 抑制 AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用 不与胆碱受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药。 在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。 新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则主要用于抗老年性痴呆 。 代表药物：溴新斯的明 可逆性胆碱酯酶抑制剂 ，临床供口服； 甲硫酸新斯的明供注射用； 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。 大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品对抗 。 神经肌肉阻断剂 去极化型 （ depolarizing） ：肌松药与 N2受体结合并激动受体 ， 使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化 ，阻断神经冲动的传递 ， 导致骨骼肌松弛 。 非去极化型 （ nondepolarizing） ：肌松药和乙酰胆碱竞争 ， 与 N2受体结合 ， 因无内在活性 ， 不能激活受体 ， 但是又阻断了乙酰胆碱与 N2受体的结合及去极化作用 ， 使骨骼肌松弛 ， 因此又称为 竞争性肌松药 。 合成 N2胆碱受体拮抗剂 四氢异喹啉类 N受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类 N受体拮抗剂 泮库溴铵 第三节 肾上腺素受体激动剂 1.肾上腺素 adrenaline 性质 ： 分子中存在邻苯二酚结构。遇空气或其他弱氧化剂、日光、热及微量金属离子均能使其氧化生失活。 加入抗氧剂如焦亚硫酸钠可防止氧化。储藏时应避光且避免与空气接触 。 碳上的醇羟基通过形成氢键与受体相互结合，其立体结构对活性有显著影响。 肾上腺素： R构型是 S构型的 12倍。 2.去甲肾上腺素 Norepinephrine 作用于 -受体，对 -受体作用很弱； 强烈的收缩血管作用，临床上用于升高血压，静注治疗各种休克； 兴奋心脏和抑制平滑肌作用较弱。 3.多巴胺 Dopamine 体内合成去甲肾上腺素和肾上腺素的前体。 作用于 -和 -受体，对心脏的 1-受体有一定的选择性。 用于慢性心功能不全和休克的急救。 沙丁胺醇 Salbutamol 选择性 2受体激动剂。 对心脏 1受体激动作用弱。 口服有效，作用时间较长。 临床上用于治疗支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。 疗效肯定，安全可靠，剂型齐全，属于重镑炸弹药物。 第四节 组胺 H1受体拮抗剂 代表药物：马来酸氯苯那敏 抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤黏膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。 因含有一个手性中心，存在一对光学异构体。 其 S-构型的右旋体的活性比消旋体约强二倍 ，急性毒性也较小。 R-构型的左旋体的活性仅为消旋体的 1/90。扑尔敏为消旋的 Chlorphenamine Maleate。 第五节 局部麻醉药 1.苯甲酸酯类局麻药 化学名： 4-氨基苯甲酸 -2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐 临床广泛应用，具有良好的局部麻醉作用，毒性低，无成瘾性；用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻等。 盐酸普鲁卡因 第四章 循环系统药物 第一节 -受体阻滞剂 b-受体阻滞剂分类 非选择性 b-受体阻滞剂 ：同一剂量对 b1和 b2-受体产生相似幅度的拮抗作用 ， 如普萘洛尔 ， 纳多洛尔 ， 吲哚洛尔 、 艾多洛尔 选择性 b1受体阻滞剂 ：如普拉洛尔 ， 美托洛尔和阿替洛尔 非典型的 b受体阻滞剂 ：对 、 都有阻滞作用如拉贝洛尔 ，卡维地洛 一、非选择性 b-受体阻滞剂 特点：同一剂量对 b1和 b2-受体产生相似幅度的拮抗作用 代表药物：普萘 洛尔 代表药物 1-（异丙氨基） -3-（ 1-萘氧基） -2-丙醇 三、非典型 受体阻滞剂 单纯 -受体阻滞剂因血液动力学效应使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍，在治疗高血压时产生相互拮抗。 同时具有扩张血管作用 1和 受体阻滞作用药物对降压有协同作用 设计了使同一分子兼具 1和 受体阻滞作用的药物 用于重症高血压和充血性心力衰竭 非典型 受体阻滞剂 拉贝洛尔 卡维地洛 labetalol carvedilol 拉贝洛尔 属于苯乙醇胺类，氮原子上有苯烷基取代基，母核是水杨酰胺，它对 1和 受体均有阻滞作用，对突触前 2受体无作用，是一个兼有血管扩张作用的 受体阻滞剂。可用于中度高血压，或用于嗜铬细胞瘤手术前和手术时控制血压以及心律失常。 卡维地洛 属于芳氧丙醇胺类，除可用于高血压、不稳定型心绞痛外，最近研究显示，它在治疗充血性心力衰竭方面优于一般的选择性 受体阻滞剂。 第二节 钙通道阻滞剂 一、 1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂 硝苯地平 Nifedipine 降压，抗心绞痛 ， 2 3次 /天，副反应发生率 17 40，主要为踝部水肿； 有较强的减弱心肌收缩及平滑肌松弛作用，对冠动脉平滑肌的作用强于心肌，对心绞痛有较好的疗效，也用作降压药。 第三节 钠，钾通道阻滞剂 钠通道阻滞剂 (I类抗心律失常 )分类 Ia 类： 为适度（ 30%）阻滞钠通道 ，除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常药。如：奎尼丁，普鲁卡因胺，丙吡胺。 Ib类： 为轻度（ 10%以下）阻滞钠通道 ，对钠离子内流抑制作用较弱，属窄谱药，只用于室性心律失常。如： 美西律 ，利多卡因，妥卡尼。 Ic类： 为重度（ 50%以上）阻滞钠通道 ，抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。如：普罗帕酮，氟卡尼。 盐酸胺碘酮 amiodarone hydrochloride 又名乙胺碘呋酮、胺碘达隆，为苯并呋喃类化合物； 在改造扩冠和解痉药凯林时得到，作用持久，使用较安全； 临床上用于治疗心绞痛 , 对其他治疗失败的复发性室颤有预防效果，对其他抗心律失常药物治疗无效的顽固性阵发性心动过速有效。 钾通道阻滞剂代表药物 第五节 NO供体药物 代表药物：硝酸甘油 理化性质 常温下为油状液体，低温固化，有一定的挥发性和吸水性，过热和光照都会分解 -避光保存。 在中性和弱酸性条件下相对稳定。 在碱性条件下迅速水解，其产物分别为醇（亲核取代）、烯类化合物（ 消除）和醛（ -消除）。 O N O2RH -O HR + N O 3-+ H2OR O N O2-O HR O H + N O 3-+ N O3-+ H2ORHO-O HO N O2RH第七节 调血脂药 调血脂的重要性 超过正常浓度的 胆固醇、低密度脂蛋白、载脂蛋白 能促进动脉粥样硬化的形成和发展。 超浓度的 甘油三酯和极低密度脂蛋 白有不良影响。 血浆中 高密度脂蛋白 HDL或 HDL-胆固醇及载脂蛋白 A低于正常浓度，也易发生动脉粥样硬化，呈负相关。 调整血液脂蛋白比例，消除动脉粥样硬化是治疗心脑血管疾病的重要手段。 一、羟甲戊二酰辅酶 A还原酶抑制剂 内源性胆固醇由乙酸经 26步生物合成在肝细胞质中完成。 3-羟基 -3-甲基戊二酰辅酶 A还原酶 为该过程中的限速酶，能催化 HMG-CoA还原为甲羟戊酸 。 抑制该酶能有效降低内源性胆固醇。 羟甲戊二酰辅酶 A还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物。 代表药物：洛伐他汀 lovastatin 13 5721462 - （ 四 氢 - 4 - 羟 基 - 6 - 氧 - 2 H - 吡 喃 - 2 - ） 基8 - 乙 基2 - 甲 基 丁 酸 酯 基3 - 甲 基六 氢 萘 （ 母 核 ）7 - 甲 基HOHH OOHOOS 构 型RS 构 型S 构 型第八节 抗血栓药 抗血栓药分类 1 抗血小板药 2 抗凝血药 3 溶血栓药 多以 化学药物为主，如 氯吡格雷 、 阿司匹林 、替罗非班 多以 化学药物和 生化药物 为主，如华法林、枸橼酸钠、肝素钠等 多以 生化药物为主，如尿激酶链激酶等 第五章 消化系统药物 Digestive System Agents 止吐药 2 肝胆疾病辅助治疗药物 4 3 抗溃疡药 3 1本章主要内容 促胃动力药 抗酸药 抑制胃酸分泌药 黏膜保护药 抗微生物药物 第一节 抗溃疡药 Anti-ulcer Agents 各类抗胃溃疡药物 第一节 抗溃疡药 (Antiulcer Drugs） 西咪替丁（ Cimetidine） 化学名为 N-氰基 -N-甲基 -N-2-（ 5-甲基 -1H-咪唑 -4-基）甲基 硫代 乙基 胍； N-Cyano-N-methyl-N-2-（ 5-methyl-1H-imidazol-4-nyl）methylthioethylguanidine C H 3NNC H 3HNHNSNHN第一节 抗溃疡药 (Antiulcer Drugs） 组胺 H2受体拮抗剂的构效关系（ SAR） 氢键键合的极性基团 常见有效的氢键键合的极性基团（ polar hydrogen-bonding group）如下： 这些有效基团都有相似几何形状的 平面 电子 系统，与药效学密切相关。它们的特点有： 不易旋转，成平面状排列；弱两性结构，在生理 pH（ 7.4）时处于非离子化状态；具偶极和亲水性质。 N C NNHN H C H 3N N O 2NHN H C H 3N S O 2 N H 2NHN H C H 3G =氰 胍I二 氨 基 硝 基 乙 烯I I氨 磺 酰 脒I I INNHONH异 胞 嘧 啶I VNHNNOOH氨 硝 吡 咯V第二节 止吐药 根据拮抗受体选择性的分类： 1.多巴胺受体拮抗剂 2.乙酰胆碱受体拮抗剂 3.组胺 H1受体拮抗剂 4.5-HT3受体拮抗剂 5.神经激肽（ neurokinin1， NK1）受体拮抗剂。 第二节 止吐药 (antiemetics) 昂丹司琼 ondansetron 枢复宁 化学名： 2， 3-二氢 -9-甲基 -3-（ 2-甲基咪唑 -1-基） 甲基 -4（ 1H） -咔唑酮 9-methyl-3-（ 2-methylimidazol-1-yl） methyl-2，3-dihydro-1H-carbazol-4-one） 昂丹司琼的咔唑环上 3位碳具有手性，其 R 构型的活性较大 ，临床上使用外消旋体。 * 是一个 强度高、选择性好的 5-HT3受体拮抗剂 第三节 促胃动力药 多巴胺 D2受体拮抗剂 5-HT4受体激动剂 胃动素受体激动剂 多潘立酮 domperidone 第四节 肝胆疾病辅助治疗药物 联苯双酯 bifendate 降低丙氨酸氨基转移酶；增强肝脏解毒功能；减轻肝脏病理损伤，促进肝细胞再生。用于治疗迁延性肝炎及长期 SGPT异常患者 第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药 第一节 解热镇痛药 贝诺酯 -扑炎痛 双水杨酸酯 协同前药 阿司匹林 第二节 非甾类抗炎药 一、 3,5-吡唑烷二酮类 羟布宗 oxyphenbutazone 化学名： 4-丁基 -1-（ 4-羟基苯基） -2-苯基 -3， 5-吡唑烷二酮 三、芳基烷酸类 吲哚美辛 lndomethacin 2-甲基 -1-(4-氯苯甲酰基 )-5-甲氧基 -1H-吲哚 -3-乙酸； 1-(4-Chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acitic acid 1. 吲哚乙酸衍生物 NHH ON H 2NHH ON H 2C O O H5-羟色胺 色氨酸 抗炎药小结 第七章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents 生物烷化剂 抗代谢药物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物 肿瘤治疗的新靶点及其药物 生物烷化剂的 定义 在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物， 进而与生物大分子（ DNA、 RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团， 如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等 发生共价结合，使其丧失活性或者使 DNA分子发生断裂。 毒副反应 属于细胞毒类药物 对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用 如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞 产生严重的副反应 恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等 易产生耐药性而失去治疗作用 烷化剂的作用过程 -脂肪氮芥 生理 pH7.4时，脂肪氮芥的 -氯原子离去生成 乙撑亚胺离子 ，与 DNA的亲核中心起烷化作用，为双分子亲核取代反应（ SN2）。 反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度，抗瘤谱广，选择性差，毒性也较大。 慢 快 快 慢 芳环与氮 原子产生共轭作用，失去氯原子生成 碳正离子中间体 ，与 DNA的亲核中心起烷化作用，为单分子亲核取代反应（ SN1） 反应速率取决于烷化剂的浓度，抗肿瘤活性降低，毒性降低 慢 快 烷化剂的作用过程 -芳香氮芥 环磷酰胺 -增加选择性的前药 在肿瘤组织中， 磷酰胺酶 的活性高于正常组织 研究设想 ： 含磷酰氨基的前体药物，在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用 吸电子的磷酰基 降低了烷基化能力， 降低毒性 在体外对肿瘤细胞无效，体内有效 实际的代谢途径 正常组织 酶 肝脏 酶 酶 正常组织 磷酰胺氮芥 丙烯醛 去甲氮芥 较强的烷化剂 Pro-prodrug 无活性物质 (五 ) 金属铂配合物 一般是通常通过静脉注射给药，供药用的是含有 甘露醇和氯化钠 的冷冻干燥粉，注射时配成溶液，不会导致中毒。 治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等，治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。 缺点 ：水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短，有严重的 肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，长期使用会产生耐药性 。 顺铂 顺式 ( Z )异构体有效 ， 反式异构体无效 。 微溶于水 ， 水溶液不稳定 ， 逐渐水解和转化为反式异构体 ， 水解生成的水合物进一步生成有毒的低聚物 。 但在 0.9%氯化钠液 （ 生理盐水 ） 中 ， 低聚物可迅速转化为顺铂 。 黄色结晶 抗代谢药物的定义 通过 干扰 DNA合成中所需的叶酸 、 嘌呤 、 嘧啶及嘧啶核苷的合成途径 ， 从而抑制肿瘤细胞的 生存和复制 所必需的代谢途径 ， 导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物 。 抗代谢物是应用 代谢拮抗原理 设计的 ， 在结构上与正常代谢物类似 ， 一般是将 正常代谢物的结构作细小改变 ， 例如应用电子等排原理将代谢物结构中的 -H换为 -F或 -CH3；将-OH换为 -SH或 -NH2， 使肿瘤细胞不能再继续利用 ， 进行正常的增殖 ， 而发生死亡 。 多肽类抗生素 放线菌素 D 博莱霉素 蒽醌类抗生素 盐酸多柔比星（盐酸阿霉素） 米托蒽醌 第三节 抗肿瘤抗生素 第四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物 一、喜树碱类（ camptothecins） 二、长春碱类 三、紫杉醇类（ Taxol ） 第八章 抗生素 是某些细菌 、 放线菌 、 真菌等微生物的 次级代谢产物 ， 或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物 ， 在低浓度下对各种病原性微生物有选择性杀灭或抑制作用的药物 。 抑制 病原菌 的生长 用于治疗细菌感染性疾病； 对宿主不会产生严重的毒性 某些具有 抗肿瘤活性 用于肿瘤的化学治疗； 免疫抑制 、 刺激植物生长作用 。 不仅用于医疗 ， 而且还应用于农业 、 畜牧和食品工业方面 。 抗生素的作用机制 干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。 青霉素类和头孢菌素类 损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。 多黏菌素和短杆菌素 抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。 大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素 抑制细菌核酸合成：阻止细胞分裂和酶的合成。 利福平等 1 2 3 4 5 氨基苷类抗生素 (aminoglycoside antibiotics) 四环素类抗生素 (tetracyclines antibiotics ) b-内酰胺类抗生素 (b-lactam antibiotics ) 氯霉素类抗生素 (chloramphenicol antibiotics ) 大环内酯类抗生素 (macrolide antibiotics) 青霉素钠 本品是青霉素 G（ benzylpenicillin）的钠盐， （ 2S， 5R， 6R） -3， 3-二甲基 -6-（ 2-苯乙酰氨基 ） -7-氧代 -4-硫杂 -1-氮杂双环 3.2.0庚烷 -2-甲酸钠 Monosodium(2S， 5R， 6R)-3， 3-dimethyl-7-oxo-6-(phenylacetyl)amino-4-thia-1-azabicyclo3.2.0heptane-2-carboxylic acid 由 -内酰胺环 、 四氢噻唑环 及 酰胺侧链 构成。 1 2 3 4 2.1 耐酸青霉素 在青霉素发酵液中加入苯氧乙酸得到青霉素 V，抗菌活性低，但是具有耐酸性的特点，不易被胃酸破坏，可以口服。 氧原子的存在，可 降低羰基上氧的电子云密度 ，阻碍了青霉素的电子转移，不能生成青霉二酸，所以对酸稳定。 设计合成了 在酰胺基 位引入 吸电子基团 的化合物，如非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。 青霉素 V 非奈西林 丙匹西林 阿度西林 phenethillin propicillin azidocillin 2.2 耐酶青霉素 苯唑西林： 第一个 耐酶、耐酸 的青霉素，可口服、注射，引入苯甲异噁唑环是重大进展。 在青霉素 6位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团 ，阻止药物与酶的活性中心作用 ， 保护药物分子中的 -内酰胺酶 。 2.3 广谱青霉素 从头孢霉菌发酵液中分离出的青霉素 N对 G+菌作用比青霉素弱 ， 但是对 G-菌作用强于青霉素； 其 6位有 D-氨基己二酸单酰胺侧链 ， 侧链上的 氨基是产生对 G-菌活性的重要基团 。 第二节 四环类抗生素 1.两性化合物 含有酸性的酚羟基和烯醇羟基 碱性的二甲氨基 黄色结晶 A B C D 四环素 第三节氨基苷类抗生素 用于临床的氨基苷类抗生素主要有 链霉素 （ streptomycin） 卡那霉素 （ kanamycin） 庆大霉素 （ gentamicin） 新霉素 （ neomycin） 巴龙霉素 （ paromomycin） 核糖霉素 （ ribostamycin） 等 。 大环内酯 麦迪霉素 螺旋霉素 红霉素 大环 内酯 第九章化学治疗药 Chemotherapeutic agents 抗结核药物 2 抗病毒药物 4 磺胺类药物及抗菌增效剂 3 喹诺酮类抗菌药 3 1本章主要内容 抗真菌药物 5 抗寄生虫药 6 四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物 盐酸环丙沙星 ciprofloxacin 化学名： 1-环丙基 -6-氟 -1， 4-二氢 -4-氧 -7-(1-哌嗪基 )-3-喹啉羧酸 1-cyclopropyl-6-fluoro-1， 4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)- 3-quinolinecarboxylic acid 第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents 异烟肼 isoniazid 化学名： 4-吡啶甲酰肼 4-pyridinecarboxylic acid hydrazide 第二节 抗结核药物 (Tuberculostatics) 二、合成抗结核药物典型药物 第二节 抗结核药物 (Tuberculostatics) 三、抗结核抗生素（ antitubercular antibiotics） 链霉素（ streptomycin） 卡那霉素（ kanamycin） 利福霉素（ rifamycins） 卷曲霉素（ capreomycin） 紫霉素（ viomycin） 环丝氨酸（ cycloserin） 一、磺胺类抗菌药物的发现 第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists 磺胺 百浪多息 可溶性百浪多息 sulfanilamide prontosil prontosil soluble 二、磺胺类抗菌药物的作用机制 第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists 四、药物化学的抗代谢学说 （代谢拮抗理论） 第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists Wood-Fields学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径 代谢拮抗就是设计与 生物体内基本代谢物的结构 有某种程度 相似 的化合物，使与基本代谢物 竞争 性或 干扰 基 本代谢物的被利用 ，或 掺入生物大分子的合成 之中形成 伪生物大分子 ，导致 致死合成（ lethal synthesis），从而影响细胞的生长。抗代谢物的设计多采用 生物电子等排原理（ bioisosterism）。代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中。 第四节 抗真菌药物 antifugals drugs 抗真菌 抗生素 1 2 非多烯类抗真菌抗生素 多烯类抗真菌抗生素 灰黄霉素（ griseofulvin） 西卡宁（ siccanin） 制霉菌素（ nystatin） 两性霉素 B（ amphotericin B） 曲古霉素（ trichomycin） 抗真菌抗生素 1 唑类抗真菌药物 2 其他抗真菌药物 3 第五节 抗病毒药物 antiviral agents 抑制病毒复制初始时期的药物 1 影响病毒核酸复制的药物 2 影响核糖体转录的药物 3 病毒是能 感染所有生物细胞的微小有机体 ，病毒能利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖，病毒一旦进入宿主细胞立即开始循环式感染或停留在宿主细胞内。 病毒没有自己的代谢系统，必须依靠宿主细胞进行复制，某些病毒又极易变异。理想的抗病毒药物应能有 效地干扰病毒的复制，又不影响正常细胞代谢 ，但遗憾的是至今还没有一种抗病毒药物可达到此目的。许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体亦产生毒性 第五节 抗病毒药物 antiviral agents 一、抑制病毒复制初始时期的药物 2流感病毒神经氨酸酶抑制剂的 典型药物 磷酸奥司他韦 oseltamivir phosphate 化学名：（ 3R， 4R， 5S） -4-（乙酰氨基） -5-氨基 -3-（ 1-乙基丙氧基） -1-环己烯 -1-羧酸乙酯磷酸盐 （ 3R， 4R， 5S） -4-（ acetylamino） -5-amino-3-（ 1-ethylpropoxy） -1-cyclohexene-1-carboxylic acid ethyl ester phosphate 达菲 第五节 抗病毒药物 antiviral agents 1核苷类典型药物 阿昔洛韦 aciclovir 化学名： 9-（ 2-羟乙氧基甲基）鸟嘌呤 2-amino-1， 9-dihydro-9-（ 2-hydroxyethoxy）