免疫调节剂儿科的应用及思考育婴儿童医院李孟荣

2017/11/25,1,免疫调节剂在儿科应用及思考,温州医科大学附属二院、育英儿童医院 李孟荣,20150124杭州,2017/11/25,2,免疫与反复感染,2017/11/25,3,问题,儿科病人有免疫特点，社会文化背景？继发免疫缺陷与原发免疫缺陷因素?儿童反复呼吸道感染发生因素复杂？儿童反复呼吸道感染治疗是否存在偏离？免疫调节剂与儿童呼吸道感染治疗,2017/11/25,4,“古人善为医者，上医医未病之病，中医医欲病之病，下医医已病之病，若不加心用意，于事混淆，即病者难以救矣。”,千金要方论诊候第四,2017/11/25,5,用药依据,合适的用药对象谁用？什么时候用？选择合适的药物-用对药？用对剂量？用对时间？药物作用机制-明确、不明确（未发现）、可能机制（单一成分、混合成分）药物循证依据：体内试验、体外试验；细胞动物人体群体（基础临床）药物安全性及费用（效价比）,2017/11/25,6,植物及其衍生物（中草药：黄芪、冬虫夏草等） 细菌冻干提取物 (泛福舒) 细菌核糖体制剂(Ribomunyl) 胸腺制剂 (Tactivin, Timalin)人工合成肽(Timogen, pidotimod匹多莫得)化学物质(左旋咪唑)大环内酯类非抗菌作用,非特异性免疫调节剂,应用原理: 反复呼吸道感染和免疫系统未成熟或缺失密切相关,2017/11/25,7,盐腌制的蘑菇滴上柠檬，能提高免疫，帮助排毒或抗感染甚至抗癌,Chanterelle may cure parasytosis,2017/11/25,8,未被证实有效的免疫调节作用的物质,2017/11/25,9,JAMA 2003;290(21):2824-2830,紫锥花 . 治疗2-11岁儿童URI症状无效，其使用增加了皮疹的风险,JAMA, 2003. 290(21): p. 2824-2830,407名2-11岁儿童 发生707次 URIs ，历时4个月:337 紫锥花，370-对照组剂,2017/11/25,10,紫锥花与安慰剂相比，病程及严重性无显著差异.,Ann Intern Med 2010;153:769-777,2017/11/25,11,儿科免疫特点,2017/11/25,12,免疫系统的三层防御,皮肤黏膜表面的物理屏障构成免疫系统的第一层防御,当病原体突破皮肤物理屏障，固有免疫应答启动,固有免疫应答启动适应性免疫应答，适应性免疫应答的细胞和产物增强固有免疫应答的效应,病原体,Roitts Essential Immunology 12th ed.,2017/11/25,13,免疫系统不完善：导致儿童反复呼吸道感染,T细胞免疫功能紊乱：2 CD3+, CD4+, CD4+/CD8,固有免疫系统： 肺泡巨噬细胞清除能力下降4 胶原凝集素L-ficolin减少5,呼吸道感染,免疫球蛋白缺乏：1 IgG, IgA缺乏,细胞因子生成改变：3 IL-4 , IL-18 IFN- ,IL-12 ,Bossuyt X, et al. Clin Chem. 2007 Jan;53(1):124-30.朱晓萍, 等. 临床儿科杂志. 2010; 28(2): 135-7Li Volti G, et al. Transplant Proc. 2003 Dec;35(8):2911-5.,4. Pryjma J, et al. Pediatr Pulmonol. 1999 Mar;27(3):167-73.5. Atkinson AP, et al. Clin Exp Immunol. 2004 Dec;138(3):517-20.,2017/11/25,14,免疫的本质,识别自身，排除异己,抗 感 染,清除衰老、死亡维持自身稳定,识别、清除突变细胞免疫监视功能,2017/11/25,15,免疫功能低下,反复感染,肿瘤 自身免疫性疾病,营养紊乱,继发性免疫缺陷因素,去除或避免,2017/11/25,16,儿童免疫球蛋白的发育,6月,出生,100%,儿童血中IgG水平,2017/11/25,17,g / L,14 12 10 8 6 4 2,1.8-,0.6,4 8 12ms 2 4 8 10 12 yrs,IgG,IgM,IgA,免疫球蛋白的个体发育,母乳,2017/11/25,18,发病年龄！,出生,6个月龄,体液免疫,固有免疫细胞免疫,2017/11/25,19,儿童接触微生物,胚胎,足月,6月龄,入托幼机构,病原微生物,益生菌,2017/11/25,20,儿童感染增加的几个时期,早产,足月,6月龄,入托幼机构,2017/11/25,21,反复呼吸道感染的发生,发病时间出生后6个月后入托后发病诱因预防接种后严重感染后其它,2017/11/25,22,儿科反复呼吸道感染,2017/11/25,23,儿童呼吸道特点,儿童呼吸道特点(疾病环境/疾病季节),易患呼吸道疾病,免疫特点细胞免疫/体液免疫功能差,2017/11/25,24,反复呼吸道感染标准,诊断标准：对儿童RRTI的诊断标准参考我国88年制订的诊断标准,注：上呼吸道感染第2次距第1次至少要7天以上。 若上呼吸道感染次数不够，可加上下呼吸道感染次数，反之则不可。,胡仪吉. 中华儿科杂志，1988;26:41,2017/11/25,25,反复呼吸道感染的病因,健康儿童,RRTIs,原发免疫缺陷,HIV,过敏性疾病,病因不明,抗体水平淋巴细胞分群补体水平中性粒细胞功能家族史基因诊断,过敏表现过敏原检测家族史,抗体检测病原检测,基础疾病,先心肾脏食道反流免疫抑制剂,其它因素,环境污染饮食烟尘天气生活习惯疲劳抗生素,2017/11/25,26,社会对医疗需求的改变,副作用的产生、耐药菌的出现,2017/11/25,27,多重矛盾的产生与免疫调节剂的使用,医患矛盾、社会问题,防止反复与过度治疗的矛盾,循证医学与家长不容忍可能的合并症的矛盾,合理用药与家长急于治疗的矛盾,2017/11/25,28,儿童呼吸道免疫特点,反复呼吸道感染儿童免疫特征,免疫功能低下,反复呼吸道感染的过程,临床治疗的方向,免疫功能调节剂,提高反复呼吸道感染治疗的成功率,2017/11/25,29,免疫调节剂与儿科反复感染,2017/11/25,30,5岁以下儿童不同病原体相关急性呼吸道感染发病率高,1,2,3,4,Nair H, et al. Lancet 2010; 375: 1545-55.Nair H, et al. Lancet 2011; 378: 1917-30.OBrien KL, et al. Lancet 2009; 374: 893-902.Watt JP, et al. Lancet 2009; 374: 90311.,2005年,2008年,2000年,2008年,不同病原体引起的全球5岁以下儿童呼吸道感染性疾病年发病例数,2017/11/25,31,附加损害（Collateral Damage）= 抗生素治疗对生态学产生的不良影响，包括筛选出耐药菌株，出现不期望的多重耐药菌株的定殖或感染,Paterson DL. Clin Infect Dis 2004;38(suppl4):S341S345.,抗生素治疗带来附加损害,“Collateral damage” is a term used to refer to ecological adverse effects of antibiotic therapy; namely, the selection of drug-resistant organisms and the unwanted development of colonization or infection with multidrug-resistant organisms.,Dr. David L. Paterson,2017/11/25,32,免疫力全面应对呼吸道感染治疗的挑战,1.汪复，张婴元.实用抗感染治疗学人民卫生出版社，2004年11月(第一版)。,2.翁心华等。现代感染病学。上海医科大学出版社，1998年第1版。,机体良好状态的保持是感染治愈的根本保证1,2017/11/25,33,自体免疫修复功能-不能忽视,治疗过度治疗不足,2017/11/25,34,替代治疗,静脉注射丙种球蛋白(IVIG)：血浆:输注白细胞：细胞因子：胸腺素、转移因子、IFN-酶:单抗：,2017/11/25,35,免疫重建 胎儿胸腺移植/胸腺上皮移植 骨髓移植 HLA-同型移植 HLA-半合子移植 无关配型移植 脐血干细胞移植 外周血干细胞移植 胎儿肝脏移植 基因治疗 (尚处于探索阶段),2017/11/25,36,免疫调节剂,临床需求是明确的机体状况是复杂的药物作用是含糊的？,2017/11/25,37,药物作用是含糊的，我们的选择：,免疫调节剂 目标增强 主动免疫建立 被动免疫中药、生物制剂、化学制剂营养保健、锻炼身体,2017/11/25,38,免疫调节剂的发展史,胸腺提取物,细菌溶解产物,全合成注射用免疫调节剂,全合成口服免疫调节剂,1970年,1974年,1985年,1993年,中草药,上百年的历史,2017/11/25,39,免疫调节剂治疗儿童呼吸道感染的再思考,儿童呼吸道感染与免疫功能密切相关1：儿童免疫系统处于不断发育和完善成熟的过程中，多种免疫细胞和免疫分子从无到有，从少到多，从幼稚到成熟；婴幼儿与病原微生物接触的机会较少，产生的特异性免疫能力不足，抗感染能力不强。免疫调节剂有助于调节呼吸道感染患儿免疫功能，缩短病程，缓解症状，减少抗生素使用2-5,1. 杨卉艳，孙淑华. 河北北方学院学报（医学版）,2009,26(1)66-68；2. Schaad U B. World J Pediatr,2010,6(1):5-12；3. Gutierrez-Tarango M D, Berber A. Chest,2001,119(6):1742-1748；4. Zagar S, Lofler-Badzek D. Int J Pediatr Otorhinolaryngol,2013,77(5):670-6735. Bitar M A, Saade R. Int J Pediatr Otorhinolaryngol,2013,77(5):670-673,2017/11/25,40,植物及其衍生物（中草药：黄芪、冬虫夏草等） 细菌冻干提取物 (泛福舒) 细菌核糖体制剂(Ribomunyl) 胸腺制剂 (Tactivin, Timalin)人工合成肽(Timogen, pidotimod匹多莫得)化学物质(左旋咪唑)大环内酯类非抗菌作用,非特异性免疫调节剂,应用原理: 反复呼吸道感染和免疫系统未成熟或缺失密切相关,2017/11/25,41,免疫调节剂：儿童呼吸道感染治疗的新思维,赵晓东, 等. 中华儿科杂志. 2006; 44(6): 401-2陈楠，赵晓东. 中国实用儿科杂志. 2013; 28(3): 168-72派罗欣说明书日达仙说明书丙种球蛋白说明书卡介苗说明书泛福舒2010版中国说明书匹多莫德说明书,常用免疫调节剂的分类，代表药物和适应症,2017/11/25,42,匹多莫德有良好的临床应用前景,42,免疫增强剂在儿童反复呼吸道感染中的治疗地位；陈楠，赵晓东Chinese Journal of Practical Pediatrics Mar. 2013 Vol. 28 No. 3,2017/11/25,43,匹多莫德片化学成分及结构式 高纯度二肽,通用名：Pidotimod （匹德莫德