中国血液肿瘤真菌诊治指南解读2014

血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊断和治疗指南（2013版）解读,胡炯上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科,欧美真菌指南,EORTC/MSG 2008标准IDSA 曲霉菌指南（2008）/ IDSA 念珠菌指南（2009）ECIL-3指南（2009）/ ESCMID指南（2012）,中国真菌指南,血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案） -中华内科杂志2005, 44 (7): 554-556血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（修订版）-中华内科杂志2007, 46 (7): 607-610血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（第三次修订）-中华内科杂志2010, 49 (5): 451-454,指南的意义,第一版/第二版-从“无”到“有”-统一了IFI分层诊断体系-建立规范，促进对IFI的认识第三版指南-规范了分级治疗的策略、药物选择及疗效判定-使用与国外相对应的语言-推广IFI的共识,侵袭性真菌病 诊断标准 临床诊断标准 未确定IFD 诊断驱动治疗,2013指南修订要点,“侵袭性真菌病” (invasive fungal disease, IFD)”：真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，导致炎症反应及组织损伤的疾病 与“感染”差异：强调器官组织病理损伤 - 临床“疾病”状态（与之对应IFD临床诊断标准修订）- 与国际指南保持同步,修订I：侵袭性真菌病(IFD),诊断级别- 拟诊临床诊断 确诊,诊断要素 宿主因素 临床标准 微生物学标准,修订II：诊断标准,临床诊断：1项宿主因素，l项主要(或2项次要)临床标准和1项微生物学标准拟诊：1项宿主因素，l项主要(或2项次要)临床标准或1项微生物学标准,修订II：诊断标准,2010指南:- 临床诊断：1项宿主因素，l项主要(或2项次要)临床标准和1项微生物学标准- 拟诊：1项宿主因素，l项主要(或2项次要)临床标准或1项微生物学标准,“临床诊断”及“拟诊”标准更为严格：- 取消临床标准中的次要临床标准- 影像学强调“特异性”改变在“临床诊断”和“拟诊”诊断中的作用- 单一血清学/非无菌部位培养病原学证据不足以支持拟诊IFD,中华内科杂志2013年8月第52卷第8期,修订II：诊断标准,组织器官损伤-疾病状态依据可靠性提高,2010版本主要+次要标准持续发热超过96 h，合理的广谱抗菌药物治疗无效,临床标准修订要点,2013版本 保留主要临床标准（强调影像学和支气管镜检；取消次要标准） 取消持续粒缺发热,临床标准(2010版本),临床标准(2013版本),2010版本确诊临床诊断拟诊,2013版本确诊临床诊断拟诊,?,临床标准修订后临床诊断级别的差异,未确定(Undefined IFD)：具有至少1项宿主因素，临床证据及微生物结果不符合确诊、临床诊断及拟诊IFD标准,修订III：未确定IFD,一项法国血液病患者抗真菌治疗多中心前瞻性观察性研究纳入419例（298例成人，121例儿童）血液病或HSCT患者；登记前12周内这些患者均未予以预防性抗真菌治疗。419例患者共出现423例IFD发作：根据2008EORCTC/MSG标准，将患者分为确诊（proven）IFD、临床诊断（probable）IFD、拟诊（possible）IFD、中性粒细胞减少伴发热及未分类（unclassified）患者。所有患者在研究中均予以抗真菌治疗，观察患者抗真菌药物应用情况及12周死亡率。,近60%达到拟诊IFD级别：未分类+粒缺发热,Herbrecht R,et al.Indications and outcomes of antifungal therapy in French patients with haematological conditions or recipients of haematopoietic stem cell transplantation.J Antimicrob Chemother.2012 Nov;67(11):2731-8.,中性粒细胞减少伴发热,确诊/临床诊断IFD,患者比例(%),启动抗真菌治疗的不同诊断级别的患者比例,不同级别诊断的整体病死率,患者死亡率（%）,Herbrecht R,et al.Indications and outcomes of antifungal therapy in French patients with haematological conditions or recipients of haematopoietic stem cell transplantation.J Antimicrob Chemother.2012 Nov;67(11):2731-8.,中性粒细胞减少伴发热,确诊/临床诊断曲霉菌病,确诊念珠菌病,确诊/临床诊断其他IFD,未分类：- 缺乏特异性临床影像学特征；- 未达到确诊/临床诊断/拟诊IFD标准；无法参照目前诊断级别进行分类未确定(Undefined IFD)：- 与未分类相同，临床/影像学特征未达拟诊/临床诊断标准,修订III：未确定IFD,未确定IFD群体扩大：临床诊断标准严格 - 拟诊/临床诊断IFD降为未确定IFD未确定IFD：不符拟诊IFD标准，不否定/不肯定存在IFD，随着新证据，可能被划分为IFD或无IFD未确定IFD和拟诊IFD死亡率接近；临床危害性相近,修订III：未确定IFD的临床意义,侵袭性真菌病的诊断分层标准,IFD的可能性 - 诊断依据可靠性,修订IV：诊断驱动治疗,IFD治疗： 预防治疗（antifungal prophylaxis） 经验治疗（empirical antifungal therapy） 诊断驱动治疗（diagnostic-driven antifungal therapy） 目标治疗（targeted antifungal therapy）,IFD新诊断标准与临床抗真菌治疗策略,预防：IFD症状/体征/影像学/实验室产生之前,1.Maertens J, Nucci M & J P Donnelly. Haematologica 2012; 97: 325-72.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）,对具有发生IFD高危因素的患者，在未出现任何症状及指征前，仍预先应用抗真菌药物以预防真菌感染的发生,目标治疗： 临床诊断IFD患者,临床上存在典型影像学结果及临床症状，同时真菌学检测阳性结果,1.Maertens J, Nucci M & J P Donnelly. Haematologica 2012; 97: 325-72.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订） 待发表,临床上存在组织学培养或血培养真菌感染阳性的结果,1.Maertens J, Nucci M & J P Donnelly. Haematologica 2012; 97: 325-72.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）,目标治疗之二： 确诊IFD患者,经验性治疗策略,经验性治疗： 对于具有IFD危险因素的患者；广谱抗生素治疗无效的持续粒缺发热或有效后再次发热给予抗真菌治疗 发热驱动治疗：不需要具备任何微生物学或影像学证据,经验治疗：仅持续粒缺伴发热/无IFD临床影像学/实验室依据,经验性治疗指广谱抗生素治疗47 d无效的持续不明原因的粒细胞缺乏发热，或起初抗细菌有效但37 d后再次出现发热时，给予的抗真菌治疗。不需要具备任何微生物学或影像学证据,1.Maertens J, Nucci M & J P Donnelly. Haematologica 2012; 97: 325-72.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）,经验性治疗是临床实践的标准治疗或普遍应用策略：- CAESAR研究中我国抗真菌治疗的85%优势：临床判断标准简单统一，易于执行，不依赖于其他实验室诊断手段（CT等）存在问题：- 发热作为治疗起点的非特异性（真菌感染、细菌或病毒感染、免疫性因素等多种）- 过度治疗：毒副作用、诱导耐药和医疗费用增加,经验性治疗策略,Etiology of Febrile Episodes in Patients With Acute Myeloid Leukemia: Re sults From the Hema e-Chart Registry. Arch Intern Med. 2011;171(16):1502-1503,纳入397例接受化疗的持续发热血液恶性肿瘤患者，且拟诊IFI，其中190例符合经验治疗，207例符合抢先治疗,经验治疗显著降低IFI发生率和死亡率,%,P0.001,P=0.002,经验性治疗抢先治疗,A：全部患者（n=397）,B：AML亚组（n=321）,P=0.002,P=0.002,经验治疗显著降低IFI发生率和死亡率,Positive GM and pulmonary CT predict higher response rate of empirical antifungal therapy in alloHSCT: Ji Y, et al. BBMT 2011;17(5):759-64.,Allo-HSCT：n=124经验性抗真菌治疗- GM+和胸部CT异常患者：治疗反应率高于其他病例（66.1% vs.44.6%,p=0.008）- 二指标均为阴性者抗真菌治疗有效率20%（10/55）- GM实验和CT有助于筛选出经验性抗真菌治疗的获益者,诊断驱动治疗或抢先治疗（pre-emptive therapy）：- 当患者具有IFD微生物学标志（如GM/G试验、非无菌部位或非无菌操作所获得的标本真菌培养或镜检阳性）或临床影像学标志（肺部CT出现感染改变等），未达到确诊或临床诊断时给予抗真菌治疗- 启动治疗依赖诊断技术（影像学或实验室）- 拟诊和未确定IFD,诊断驱动治疗策略,临床上只存在生物标记物或显微镜检查或痰培养阳性结果，但无其它临床证据或影像学证据,诊断驱动治疗： “未确定”类型I,1.Maertens J, Nucci M & J P Donnelly. Haematologica 2012; 97: 325-72.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）,临床上只存在非典型影像学结果，但无其它临床证据，有/或无真菌学证据,诊断驱动治疗： “未确定” 类型II,1.Maertens J, Nucci M & J P Donnelly. Haematologica 2012; 97: 325-72.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）,诊断驱动治疗： 拟诊IFD患者,临床上存在典型影像学结果及临床症状，无真菌学检测阳性结果患者,1.Maertens J, Nucci M & J P Donnelly. Haematologica 2012; 97: 325-72.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）,诊断驱动治疗或抢先治疗（pre-emptive therapy）：- 优势：避免经验性治疗盲目性，减少过度抗真菌治疗，对可疑患者启动抗真菌治疗时有更多的临床影像学和微生物学依据 存在问题：依赖实验室诊断诊断技术的普及性、标准化（PCR）、判断折点（GM/G实验）、CT影像学读片,诊断驱动治疗策略,Empirical versus Preemptive Antifungal Therapy for High-Risk, Febrile, Neutropenic Patients: A Randomized, Controlled Trial. Cordonnier C, Clin Infect Dis. 2009;48:1042,Empirical arm: persistent or recurrent fever Premptive arm: 4 days fever under antibacterial treatment clinically and imaging-documented pneumonia or acute sinusitis, mucositis of grade 3, septic shock, skin lesion suggesting IFI, unexplained CNS symptoms, periorbital inflammation, splenic or hepatic abscess, severe diarrhea, Aspergillus colonization, or ELISA results positive for galactomannan antigenemia.,Cumulative incidence of antifungal therapy and invasive fungal infection (IFI) during neutropenia (n=287).,Cordonnier C et al. Clin Infect Dis. 2009;48:1042-1051, 2009 by the Infectious Diseases Society of America,基于PCR证据启动抗真菌治疗的对比研究Hebart H.et al., Bone Marrow Transplant 2009; 43: 553,接受Allo-HSCT术的患者氟康唑预防,经验性抗真菌治疗N=207,中性粒细胞减少伴发热 120小时或 肺浸润,“基于PCR证据的抗真菌治疗”N=196,PCR阳性患者 或中性粒细胞减少伴发热 120 小时 或 肺浸润,两性霉素B脂质体 3 mg/kg,两性霉素B脂质体 3 mg/kg,76 of 207 (36.7 %)发热 58 %浸润23 %确诊和拟诊: 8.2 %,112 of 196 (57.1 %)+ PCR 50%发热 27 %浸润13 %确诊和拟诊: 8.2 %,P0.0001,主要终点: 100天之后的IFI发病率,P100/mm3气道侵袭性IPA相对多见；AL合并白细胞计数100/mm3的血管侵袭性更常见,Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837,血管侵袭性 vs.气道侵袭性研究结果,思考2. 血管侵袭性 & 气道侵袭性IPA关联性,血管侵袭性IPA & 气道侵袭性IPA,既往肺部IFD研究大多关注粒缺发热患者 - 血管侵袭性曲霉感染气道侵袭性IPA：CT表现非特征性气道病变，与肺部IPA临床诊断标准要求的特异性有差异气道侵袭性IPA患者的曲霉菌分离率高非特异性特异性转化：病理变化气管血管延伸,Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837,气道-血管侵袭性IPA的演变过程,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Nov. 2010, p. 48794886,免疫抑制的兔模型： 支气管内滴入烟曲霉孢子 如图所示为不同时间点真菌侵袭肺组织病理切片,炎症浸润、孢子萌发、菌丝形成,肺动脉闭塞,肺泡巨噬细胞吞噬孢子,气道-血管侵袭性IPA的演变过程,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Nov. 2010, p. 48794886,气道-血管侵袭性IPA的演变过程,Nucci M, et al. Haematologica. 2013;98(11):1657-1660,Bronchial phase,Angioinvasivephase,IPA的影像学演变：非特征性特征性,Nucci M, et al. Haematologica. 2013;98(11):1657-1660,思考3. 如何优化肺部IFD的诊治流程？,肺部IFD诊断分层和抗真菌治疗策略,非特异性CT表现 气道？,CT特异性表现 血管,支气管镜 + BAL-GM + 真菌学分离,血GM试验 + CT引导的肺部活检？,未