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使关节出血最小化以保持关节健康的重要性“每次出血都有影响”,Scott DunkleyDirector of HTC, Royal Prince Alfred Hospital, Sydney, Australia,哪只是Scott的狗 ?,我们的目标：阻止血友病性关节炎带来的严重影响,Luck JV, et al. J Am Acad Orthop Surg. 2004.WFH Guidelines for the Management of Hemophilia. 2005.,关节内反复出血,蛋白水解酶引起关节组织破坏,关节畸形，关节功能受损,关节软骨及软骨下骨质破坏，骨质吸收及软骨骨化,严重的疼痛与痛苦,生活质量差 。由于经济及社交的原因导致无法获得良好的教育,重在预防,Makris M. Blood Transfus 2012;10:1658.,更少创伤性出血/ 身体更活跃,抑制物风险减少,疼痛及痛苦消除,生活质量改善,脑出血几率降低,逆转出血表型,预期寿命回归至正常,防止关节损害,更少依赖于医疗护理,关节手术减少,贡献社会,更少请假,住院次数减少,预防有效,没有关节损害的血友病患儿尚未接受过预防治疗但已有一定关节损害的血友病患儿有显著关节损害的成人患者,哪怕是一次出血，都可不幸地导致关节损害的崩塌,Pergantou et al. Haemophilia. 2006;12(3):241-247.,我们不能预测谁会被影响而谁不会,关节损害的早期病理生理改变,早期关节血肿后即出现滑膜改变,狗膝关节腔内注射血液后48小时内软骨受到负面影响，滑膜组织呈现出软骨破坏。,Jansen et al. Osteoarthritis Cartilage. 2009;17(4):433-440.,24小时,对 照,15分钟,48小时,关节出血早期出现细胞因子升高,Adapted from Jansen et al. Br J Haematol. 2008;143:632-40 and Sen et al. JTH 2013;11:293306,每次出血都有影响,出血次数与放射学上的关节损害成正比,Fischer K er al, Acta Radiol. 2002 ;43, p 528-53,累计关节出血次数,每年关节出血次数,岁数，年,累计关节出血次数,Pettersson分数（最高78）,在平均10年期间，造成的Pettersson分数上升一个点的出血次数为13，约每年出血1.3次。,0,2,4,6,8,10,0 5 10 15 20 25 30 35,0,50,100,150,200,250,0 50 100 150 200,0,5,10,15,20,25,30,35,40,骨科及影像学评分与年度关节血肿发生率的相关性,Adapted from: Nilsson et al. J Intern Med. 1992;232(1):25-32.,骨科评分,# 关节出血/年,5,5,10,15,20,20例男孩 ，年龄在13-17岁关节疾病与AJBR 相关性良好关节 0/0 者ABJR = 0.1 1.4,ABR和关节疾病与每位患者使用的因子剂量的相关性是成比例的,Schramm et al. Haemophilia care in Europe: the ESCHQoL study. Haemophilia 2012,总体出血率= 0.19 出血 / 总数,出血次数,骨科关节评分,区域1,区域2,区域1,区域2,区域3,区域3,(b) 成人 骨科关节评分(OJS),0,5,10,15,15,20,25,35,10,5,0,30,40,54%,27%,9%,在使用预防治疗的严重患者中,成人,所有出血,关节出血,保持关节健康的AJBR是多少？,15 例关节完好（关节分数0/0）的儿童 AJBR为0.1 (0-6),Nilsson IM et al. J of Internal Medicine 1992; 232:25-32,Aledort et al. J. Intern. Med. 1994: 236(4):391-399.,在为期6年的研究中保持关节评分为0的严重血友病A患者平均每年发生1.8次关节出血,Nilsson et al. J Intern Med. 1992;232(1):25-32.,AJBR: 存在显著个体差异关节评分为0/0的患儿其AJBR 为 0.1-1.4,20例接受预防治疗的男孩年龄在13-17岁之间,从高剂量开始中等剂量的预防治疗虽引人注目，但其结果劣于标准高剂量,2012 WFH的Kathelijn Fischer 研究荷兰与瑞典对比的前瞻性评估8%：42%的患者于第一次关节出血前开始预防治疗，CVL比例为4%：22% ，完整的预防治疗比例为78%：96%每周剂量46U/kg (15U/kg x 3) 比 88U/kg (30U/kg x 3)5年总费用（因子与额外的医疗护理）64万欧元 比110万欧元关节出血 (ABR) 1.3 比 0 (p0.01)5年关节出血 10 比 2.5 (p0.01)HJHS功能损失 (p0.01)使用该方案随访研究的ABR高达6荷兰组依从性更差，瑞典组依从性良好,即便是中等的AJBR数值，也无法保障关节的健康,Fischer et al. Haemophilia. 2002;8(6):753-760.,平均AJBR为3.7的患者中仅54% 评分完好 队列研究报道100%AJBR为0.2 的患者保持原始关节 不变(Pettersson评分= 0),中等剂量与高剂量对比，或 血友病A预防治疗,临床可识别的出血,亚临床出血,亚临床出血：是否存在？,零出血与关节损害：,Adapted from Manco-Johnson et al. N Engl J Med. 2007;357(6):535-544; Valentino L. J Thrombosis Haemostatis, 2010, 8:1895-1902,MRI 分数,出血事件数量,3,8,13,18,23,28,-2,0,2,4,6,8,10,12,新英格兰医学杂志：预防疗法与间断疗法在预防严重血友病男童患者关节疾病中的对比,根据终身关节出血次数的关节MRI评分指标（加拿大剂量升级模型）,Kraft J, et al. Magnetic resonance imaging and joint outcomes in boys with severe hemophilia A treated with tailored primary prophylaxis in Canada. J Thromb Haemost. 2012 Dec;10(12):2494-502.,软组织,骨软骨,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18,0,1,3,4,0,1,2,3,4,5,2,7,8,9,6,10,11,12,13,14,15,递增的MRI评分,出血频率如何转化为健康相关的生活质量 （HRQoL）？,HRQOL 与关节出血：ESPRIT研究,Gringeri A, et al. J Thromb Haemost. 2011;9(4):700-10.,23,那些报告ABR为3-4次或更多次数的严重血友病A的患者结局更差,与ABR为0相比，ABR为3-4次甚至更多次数的患者有着显著更差的评分，其他方面的健康评分结局也能得到类似的结果（ p 3% (25%),高出血者； 谷值 3% 及ABR 1(15%),0-1 ABR w/ 谷值 1 (10%),0.0 5 .0 10 .0 15 .0 20 .0 25 .0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,影响严重血友病患者ABR的因素,不恰当的治疗患者基因危险因素,个性化治疗适当的自我管理,低依从性危险的生活方式 / 体育运动已有关节病,个性化治疗适当的自我管理,高 低,良好的 不利的,药代动力学类型,ABR/AJBR,关节出血与血友病严重度,Adapted from: Den Uijl et al. Haemophilia. 2011;17(6):849-853.,6,4,2,0,年度关节出血数量,FVIII 活力 (IU dL-1),1,严重血友病患者（FVIII/FIX 5%）多,0 5 10 15 20,3% ( 神奇的数量?),总结,1. Jansen NW, et al. Osteoarthritis Cartilage 2009;17:433-40. 2.Funk et al. Haemophilia. 2002;8(2):98-103. 3. Manco-Joh