慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗,共识与争议复件

,慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗共识与争议,最大限度地抑制病毒复制，而很难清除病毒核苷类药物有效抑制病毒，但面临很多问题应答不佳病毒耐药不良反应停药复发解决策略有限，处理不当有害序贯治疗巩固治疗联合治疗,引 言,联合治疗及其目的和意义联合治疗的受益与风险联合治疗的现有证据权威意见与个人观点,报告内容,联合治疗及其目的和意义联合治疗的受益与风险联合治疗的现有证据权威意见与个人观点,报告内容,为什么选择联合？,提高抗病毒效果防治耐药的措施减少停药后复发防止进展性肝病,何时开始联合？,慢性乙肝者初始联合治疗肝硬化患者初始联合治疗原发应答不佳后联合治疗发生耐药以后的联合治疗停药后复发者“初始”联合治疗？,现存有哪些联合？,干扰素与核苷类药物联合治疗初始联合治疗先干扰素后联合核苷类药物先核苷类药物后联合干扰素干扰素和核苷类药物分别治疗无效后的联合,现存有哪些联合？,不同核苷类药物之间的联合用药组合拉米夫定联合阿德福韦：初始联合及挽救治疗恩替卡韦联合阿德福韦：耐拉米夫定后的联合替诺福韦联合恩曲他滨：三期临床，意义不详其他组合（联合？）：HIV/HBV合并感染的联合抗HBV治疗拉米夫定初始联合替比夫定阿德福韦初始联合恩曲他滨恩曲他滨初始联合克立夫定,联合治疗及其目的和意义联合治疗的受益与风险联合治疗的现有证据权威意见与个人观点,报告内容,理想的联合治疗方案,组合药物的抗病毒作用机制不同相同作用机制的抗病毒药物作用于不同位点：不干扰相互的治疗效果基因型耐药的突变位点没有交叉不增加可能的后续治疗的难度组合药物的副作用不叠加或加重不导致重叠感染病毒的复制活性增强不明显增加治疗费用,L-核苷,无环磷酸盐化合物,环戊烷/烯,抗HBV核苷类药物的分类,核苷类药物的结构与多聚酶抑制活性,理想的联合治疗方案,组合药物的抗病毒作用机制不同相同作用机制的抗病毒药物作用于不同位点：不干扰相互的治疗效果基因型耐药的突变位点没有交叉不增加可能的后续治疗的难度组合药物的副作用不叠加或加重不导致重叠感染病毒的复制活性增强不明显增加治疗费用,拉米夫定,阿德福韦,V84M/S85A,A181V/T,V214A/Q215S,N236T,恩替卡韦,S202I,M250V,替比夫定,恩曲他滨,M204V/I,L180M,Adapted from: Locarnini S. Monothematic Conference, Istanbul, Turkey, October 2005Yuen M-F & Lai C-L. Expert Rev Anti Infect Ther 2005; 3:489494Adapted from: Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679693,T184G/S,OR,OR,病毒反弹所需的足够突变,被选择的其他突变位点,*恩替卡韦病毒反弹需要 L180M 和 M204I/V + T184, S202 或 M250,AND,LAM和Ldt有一个共同耐药位点,拉米夫定,阿德福韦,V84M/S85A,A181V/T,V214A/Q215S,N236T,恩替卡韦,S202I,M250V,替比夫定,恩曲他滨,M204V/I,L180M,Adapted from: Locarnini S. Monothematic Conference, Istanbul, Turkey, October 2005Yuen M-F & Lai C-L. Expert Rev Anti Infect Ther 2005; 3:489494Adapted from: Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679693,T184G/S,OR,OR,病毒反弹所需的足够突变,被选择的其他突变位点,*恩替卡韦病毒反弹需要 L180M 和 M204I/V + T184, S202 或 M250,AND,ADV与其他核苷类药物的耐药位点不同,理想的联合治疗方案,组合药物的抗病毒作用机制不同相同作用机制的抗病毒药物作用于不同位点：不干扰相互的治疗效果基因型耐药的突变位点没有交叉不增加可能的后续治疗的难度组合药物的副作用不叠加或加重不导致重叠感染病毒的复制活性增强不明显增加治疗费用,初始联合治疗的期望受益,提高抑制病毒复制的速度和强度提高抑制HBV DNA到不可测下限的比例防止严重肝病：核苷类药物与干扰素的联合提高E抗原的消失率和血清转换率？提高S抗原的消失率和血清转换率？减少耐药发生率？,初始联合治疗的最初动因,在仅有拉米夫定和阿德福韦可用的国家和地区，预防或减少拉米夫定耐药的发生拉米夫定与阿德福韦两种药物的抗病毒治疗费用低于其他强效、高基因屏障的药物上市前或上市后早期的探索性研究,联合治疗面临挑战,效益与成本比下降患者的依从性更差服用多片药物不同时间段用药不同给药途径的不便（注射与口服）两种以上药物的叠加不良反应干扰素与核苷类药物的叠加不良反应两种不同核苷类药物的叠加不良反应诱发或增加多药耐药,联合治疗及其目的和意义联合治疗的受益与风险联合治疗的现有证据权威意见与个人观点,报告内容,PegIFN+LAM vs PegIFN,PegIFN-IFN-2b(100g/w)+LAM(100mg/d) PegIFN-IFN-2b(100g/w)治疗52周，停药随访26周联合治疗组HBV DNA下降更明显（5log10 vs 2log10）联合治疗组HBeAg消失率更高（44% vs 29%）但是：停药26周随访的维持应答率两组相似HBsAg消失两组相似（7% vs 5%）,Jassen HL,et al. Lancet 2005;365:123-9,PegIFN +ADV vs PegIFN,PegIFN-2a（180g/w）+ADV(10mg/d)(n=30)PegIFN-2a（180g/w)(n=30)治疗48周，停药观察24周48周，联合治疗组HBV DNA不可测率较高（67% vs 37%）48周，联合治疗组的ALT复常率较高（57% vs 30%）但是：停药后两组的维持应答率没有差异（20% vs 16%）,Paola Picclo,et al. Antiviral Therapy,2009,14:1165-1174,我对干扰素联合核苷类药物的看法,无法确定哪类药物发挥了抑制病毒的作用尝试性治疗，不作为常规用于有严重肝病尤其是肝癌家族史者用于年龄较大，病程较长，疑有早期肝硬化者,Ldt vs LAM vs LAM+LdT治疗HBeAg阳性CHB（II b期）,GASTROENTEROL,2005,129:528-536,试验设计,IIb期，52周N=104（1：1：1：1：1）LAM 100mg Ldt 400mg Ldt 600mg Ldt 400mg+LAM 100mg Ldt 600mg+LAM 100mgHBV DNA:COMBAS Amplicor(LLQ200copies/ml),HBV DNA下降,结果（52周）,结论,Ldt在病毒学和生化学应答方面优于LAMLdt+LAM联合治疗的任何组合，其效果都不优于Ldt400mg单药治疗有LAM存在的联合治疗，无论是E抗原消失率还是病毒学突破，都劣于Ldt单用，为何？,FTC联合CLV vs FTC 治疗CHB,Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2006,50(5):1642-1648,试验设计,N=163（1：1）FTC(200mg/d)+CLV(10mg/d):n=82 FTC(200mg/d)+安慰剂：n=81治疗24周，停药观察24周HBV DNA检测方法：Digene HBV 杂交捕获法II 检测下限：4700copies/ml,结果,结果,病毒学和生化学应答,CLV,结论,24周治疗结束时联合治疗组（FTC+CLV）与单药组（FTC）并没有明显差异但在停药24周随访阶段，联合治疗组的病毒学应答和生化学应答都优于单药组问题：治疗24周，疗程够吗？停药24周，观察结果可靠吗？,ADV+FTC vs ADV 初始治疗HBeAg阳性CHB,J Hepotol,2008,48714-720,试验设计,N=30，96周ADV(10mg/d)+FTC(200mg/d)（n=14） ADV(10mg/d)（n=16）HBV DNA :Cobas HBV Amplicor(LLQ 300copies/ml),基线特征,HBV DNA下降,HBV DNA300copies/ml,96W时HBV DNA300copies/ml,96W时HBVDNA0.5mg/dl;但两组中均无患者因ScrULN而调整药物剂量,结论,LAM+ADV初始联合治疗较ETV单药治疗效果更佳，表现在更低的病毒学突破和耐药发生，更高的E抗原血清转换两者的安全性相似,对该研究的几点个人看法,国内LAM联合ADV初始治疗的首次报道首次证实LAM与ADV初始联合优于ETV单用首次单中心报告ETV使血清肌酐升高，而联合ADV组无ETV无效患者中有2例初始180M+204V位点预存变异未对联合治疗组预存变异检测，亦未对ETV组其他病例做预存变异检测未设置ADV和LAM单药对照组报告的HBV DNA定量检测技术的敏感度前后不一致,LAM+ADV初始联合与LAM单药治疗HBeAg(+)患者,患者基线特征,Sung et al. Journal of Hepatology 48(2008)728-735,治疗104周，LAM+ADV组的血清学应答不优于LAM+PLAC组,LAM+ADV初始联合治疗ALT复常和LAM单药组相比未见提高,Sung et al. Journal of Hepatology 48(2008)728-735,LAM+ADV初始联合治疗104周YMDD变异率仍高达15%,治疗104周结果显示：拉米夫定+阿德福韦联合治疗不能完全防止对拉米夫定耐药,Sung et al. Journal of Hepatology 48(2008)728-735,ETV治疗核苷初治患者6年累计耐药发生率仅为1.2%,1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 恩替卡韦 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.,我1年的耐药率是23%2年的是46%,我1年的耐药率是0%2年的是3%,是你把我的耐药率提高了！,我们在一起，1年的耐药率是9%2年的是15%,你不是来帮我的吗?可是耐药率还是那么高,LAMrADVrETV vs LAM+ADV,Journal of Hepatology 2010,53:449-454,试验设计,N=91(LAMr换用ADV后出现ADVr)LAM+ADV:41例ETV(1.0mg/d)：50例治疗时间：12月HBV DNA检测：PCR(Abbott) (LLQ：15 IU/ml),结果,HBV DNA Reduction (log10 cp/ml),Months of Treatment,LAM+ADV（n=41）,ETV（n=50）,P0.01,-1.491.78,-3.472.13,结果,结论,LAM和ADV耐药的患者，两者的联合治疗较换用ETV效果差但对于上述患者，即使是换用ETV单药治疗的效果也非理想因而，预防多药耐药很重要！,如何避免多药耐药的尴尬,不要首选抑制病毒效果弱、耐药发生率高的药物不要单药序贯治疗耐药后的联合也要加以选择耐药后的联合用药剂量加倍,如何避免多药耐药的尴尬,联合治疗及其目的和意义联合治疗的受益与风险联合治疗的现有证据权威意见与个人观点,报告内容,AASLD2009更新指南一线治疗原则, 由于长期使用中的高耐药发生率，不主张优先考虑拉米夫 定和替比夫定，除非打算短期使用 推荐将聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦作为一线抗 乙肝病毒药物 由于阿德福韦的作用比较弱，而且使用一年后耐药率逐年 升高，推荐作为二线药物 初始联合治疗看起来效果不错，但是迄今研究未显示优于 恩替卡韦和替诺福韦单用,AASLD Practice Guideline. Hepatology 2009,5(30):1-36,以上应视为初始选药原则！,AASLD指南对于初始联合治疗的评价,to date, none of the combination therapies has been proven to be superior to monotherapy in inducing a higher rate of sustained response. Although several combination therapies have been shown to reduce the rate of lamivudine resistance compared to lamivudine monotherapy, there are as yet no data to support that combination therapies will reduce the rate of resistance to antiviral compounds that have a low risk of drug resistance when used alone.,迄今为止,没有一种联合治疗被证实比单药治疗的持续应答率更高。尽管有几种联合治疗显示出比拉米夫定单药治疗更低的拉米夫定耐药率,但是仍然没有数据能支持联用低耐药药物比单独使用时耐药率更低,目前尚没有足够的资料显示初始联合在疗效上的优势,2009 EASL指南对初始联合的描述,1.既然有好的单药（低耐药、抑制病毒复制能力强）， 为何要初始联合两种药物？2.既然经济承受能力不强，为何要初始联合两种药物？3.既然两种药物联合使用不能降低耐药发生率和提高疗 效，为何要初始联合两种药物？4.有一级循证医学证据的关于联合治疗的建议在新版 指南中被修改,关于初始联合治疗的四个困惑,2005中国慢性乙型肝炎防治指南对初始联合治疗的描述,中华医学会感染病学分会，肝病学分会，慢性乙型肝炎防治指南2005,关于联合治疗1.不推荐干扰素联合拉米夫定治疗HBeAg 阳性或阴性慢性乙型肝炎 (I)。对IFN 、拉米夫定序贯治疗的效果尚需进一步研究 (-2)。 2.不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎患者(I)。,2010中国慢性乙型肝炎防治指南对初始联合治疗的描述,中华医学会感染病学分会，肝病学分会，慢性乙型肝炎防治指南2010,（六）核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗 3.。对合并HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。 2.谨慎选择核苷（酸）类药物：如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。,典型病例举例（注册名：wxd2010 ）,病例简介 （wxd2010）,男性，43岁，发现HBVM阳性