血液系统用药

林宝琴药理教研室中药学院广州中医药大学Email: Phone:Q：964605608,药 理 学,血液系统药物(Drugs Action on the Blood System),掌握：1. 肝素、双香豆素的抗凝特点、抗凝原理及用途2. 维生素K的作用及用途。熟悉：1. 防治肝素、双香豆素过量引起的出血的药物； 2. 止血药与抗凝血药的分类、代表药及各药的特点。了解：凝血与抗凝血的过程,2,血液,凝血因子,抗凝物质,纤维蛋白溶解系统,：包括各种凝血因子,：抗凝血酶（AT ），肝素和蛋白质C系统,纤维蛋白溶解酶原,纤维蛋白溶解酶,纤维蛋白溶解酶原激活物,纤维蛋白溶解酶原抑制物,生理性凝血和纤溶,aaa,纤维蛋白的降解,凝血过程,6,(4) 纤溶过程,降解物（可溶）,纤维蛋白（不溶）,纤溶酶,t-PA,尿激酶,氨甲苯酸,+,-,纤溶酶原,激活因子,链激酶,+,+,7,一、抗凝血的药物,抗凝血药（Anticoagulants）,通过干扰机体凝血因子而阻止血凝固的药物，临床上主要用于防止血栓形成和阻止已经形成的血栓的进一步发展。,8,肝 素（heparin）,为硫酸化的糖胺聚糖，分子量为330kDa，其中硫酸根约占40%，硫酸根呈强酸性，带大量负电荷。,广泛存在于肥大细胞、血浆及血管内皮细胞中。,药用肝素取自猪肠粘膜及猪、牛肺脏。,10,【体内过程】肝素是带大量负电荷的大分子，口服不吸收 iv.60%集中于血管内皮，大部分经肝脏单核-巨 噬细胞系统肝素酶破坏降解产物或原形随尿排出。 T1/2有剂量依赖性，常用量T1/2为12h。肺栓塞、肝硬化患者T1/2延长。,11,*【药理作用】 1）抗凝作用特点快：10 min，维持3-4 h强体内外均有效 口服无效，避免im.和sc.，只能iv.给药,【抗凝机制】,增强抗凝血酶（AT-）与凝血酶的亲和力、体内外抗凝，主要灭活IIa和Xa，也灭活IXa, XIa, XIIa, 激肽释放酶和纤溶酶等。,13,14,2）抗AS作用降血脂作用（促进组织释放脂蛋白酶）抑制血管平滑肌细胞增殖保护动脉内皮细胞3）抗炎作用,【临床应用】,防治血栓栓塞性疾病。,用于弥散性血管内凝血（DIC）早期。,预防心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外 周静脉术后血栓形成。,体外抗凝：如心导管检查、体外循环及血 液透析等。,【不良反应】,1.自发性出血：粘膜出血、关节腔积血及伤口出血等 处理：停用肝素，缓慢iv鱼精蛋白(带 大量阳性精氨酸残基，呈强碱性，1mg可中和100u肝素)预防：测凝血时间，20min减量，30min停药,2.过敏反应：偶可致皮疹、哮喘、发热等3.其他反应：短暂血小板减少症(血小板聚集所致)。久用可致骨质疏松症、自发性骨折：防碍骨骼修复所致。4.孕妇致早产和胎儿死亡5.sc.和im.可引起局部血肿。,【不良反应】,禁忌症严重肝、肾功能不全者，出血或潜在性出血者，消化性潰疡，孕妇、近期外伤或手术都禁用等。,18,低分子量肝素与普通肝素的比较,19,香豆素类 （维生素K拮抗药）华法林(warfarin)、双香豆素（dicoumarol）,【体内过程】,华法林（warfarin）生物利用度100%、血 浆蛋白结合率99%，可通过胎盘，经肝肾 代谢排出，t1/2约40h。,双香豆素（dicoumarol）吸收慢且不规则 ，血浆蛋白结合率100%、呈竞争特征， 经肝药酶羟基化失活、随尿排出。,21,【抗凝特点】与肝素相比： 1）体内抗凝，体外不抗凝； 2）可以口服，吸收完全 3）作用缓慢、温和、持久【临床应用】 1）病情轻，需长期用药的血栓栓塞性疾病的防治。 2）防止手术后静脉血栓发生。,22,【不良反应】1）自发性出血：过量时易发生处理：立即停药iv.大量Vit. K1；必要时应输新鲜血浆或全血预防：监测凝血酶原时间，调整剂量使其维持在25-30 s(正常12 s)2）胎儿畸形：华法林能透过胎盘屏障，引起胎儿肝脏损伤和骨骼正常发育。禁忌症同肝素,23,24,肝素和双香豆素类抗凝作用比较,抗血小板药的主要作用机制,抑制血小板花生四烯酸代谢增加血小板内CAMP浓度阻断血小板膜糖蛋白受体减少血栓素A2（TAX2）的生成,抗血小板药比较,抗血小板药比较,促纤维蛋白溶解药（Fibrinolytics）,促纤维蛋白溶解药可使纤溶酶原转变为纤溶酶，而纤溶酶迅速水解纤维蛋白和纤维蛋白原，导致血栓溶解，所以又称血栓溶解药。主要有SK、UK、t-PA,28,特点,1.溶栓作用。激活纤溶酶原，使其转化为纤溶酶，而溶解新形成的纤维蛋白。2.对纤溶酶原无特异性，诱发血栓溶解同时伴有全身纤溶状态而易出血。,特点,3.作用时间短，半衰期多在25min以下。4.临床用于急性血栓栓塞性疾病。5.对新形成的血栓效好，对形成已久并已机化的血栓难以发挥作用。,常用溶栓药,1.链激酶（Streptokinase, SK） SK与纤溶酶原形成复合物后激活纤溶酶原,须早期用药。2.尿激酶（urokinase, UK） 直接激活纤溶酶原,常用溶栓药,3.组织纤溶酶原激活因子（t-PA）；重组t-PA(rt-PA) 对与纤维蛋白结合纤溶酶原作用强,对血栓部位有选择性。4.阿尼普酶 （茴酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物，APSAC） SK经过改良的产品，维持较长。,33,二、止血药,1）促进凝血因子活性的止血药： Vit.K,2）抗纤维蛋白溶解药：氨甲苯酸,3）加压素：醋酸去氧加压素,4）中草药：三七等,一类能使某些凝血因子合成或活性增加而加速血液凝固过程及抑制纤溶过程达到止血目的的药物。,作用机制,34,维生素K（Vit. K）,维生素K在自然界中广泛存在 K1 由绿色植物和谷物所得 K2 肠道细菌合成 K3 人工合成，亚硫酸氢钠甲萘醌 K4 人工合成，乙酰甲萘醌 K1、K2为脂溶性，K3、K4为水溶性,35,36,a 、a、a、a,Vit.K,肝中合成的、,2、作用：活化凝血因子,37,【用途】 主要用于Vit.K缺乏所致的出血性疾病： （1）维生素K吸收障碍：如阻塞性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、胃肠广泛手术后患者 （2）维生素K合成障碍：早产儿、新生儿、长期口服广谱抗生素者 （3）凝血酶原过低的出血：口服过量香豆素类和水杨酸类等所致出血,38,【不良反应】Vit.K1静注过快可致颜面潮红、出汗、胸闷、甚至BP下降等症状。Vit.K3对先天性缺乏G-6-PD者可引起溶血性贫血。Vit.K3和Vit.K4对新生儿可诱发高胆红素血症、黄疸及溶血性贫血。,抗纤维蛋白溶解药氨甲环酸,【药理作用】 竞争性阻断纤溶酶原与纤维蛋白结合，起抗纤溶作用。,【临床应用】 1.纤溶系统亢进引起的出血，如前列腺、尿道、肺、肝、胰、脑、子宫、肾上腺、甲状腺等富含纤溶酶原激活物脏器外伤或手术后出血 2.一般慢性渗血,【不良反应】,用量过大可导致血栓形成，诱发心肌梗死 有血栓形成倾向者或有血管栓塞病史者禁用或慎用,41,三、抗贫血药（Antianemia Drugs）,贫血：循环血液中红细胞数和血红蛋白量低于正常临床较为常见的是： 1）缺铁性贫血：铁剂治疗 2）巨幼红细胞性贫血：叶酸和维生素B12治疗 3）再生障碍性贫血：激素、中西医结合治疗,铁剂,【药动学】1、吸收： 部位：十二指肠和空场上段 形式：Fe2+ 促进吸收因素：胃酸、维生素C、食物中果糖、半胱氨酸等 抑制吸收因素：高磷、高钙、鞣酸等,抗贫血药 铁剂,2、转运：吸收入血后被转铁蛋白转运至肝、脾、骨髓等部位贮存。3、分布：65 血红蛋白；30 肝、脾、骨髓贮存；5 肌红蛋白等。4、排泄：肠粘膜细胞脱落、胆汁、尿酸、汗液排泄。,抗贫血药 铁剂,【药理作用和临床应用】,抗贫血药 铁剂,有核红细胞线粒体内，与原卟啉结合为血红素、再与珠蛋白结合生成血红蛋白。,用于病理和生理原因 的缺铁性贫血。,网织红细胞数量1014天达峰、血红蛋白量48周接近正常，继续减半量用药23月可恢复铁正常贮存量,临床应用,口服铁剂中，硫酸亚铁吸收最好，不良反应少，价格便宜，是首选铁剂。枸橼酸铁铵为三价铁剂，吸收慢，但可制成糖浆剂供儿童和不能吞服片剂的成人用。注射铁剂是右旋糖酐铁。,抗贫血药 铁剂,人体细胞不能合成叶酸，所需叶酸需直接从食物摄取。药理作用： 参与氨基酸和核酸合成（血浆中叶酸以5-甲基四氢叶酸形式存在，在维生素B12作用下形成四氢叶酸后参与脱氧胸苷酸的生成）叶酸缺乏 巨幼红细胞性贫血,叶 酸 类（folic acid）,抗贫血药,各种巨幼红细胞性贫血 补充治疗：妊娠期、婴幼儿期 甲氨碟呤、乙胺嘧啶、甲氧苄胺嘧啶所致巨幼，直接用5-甲基四氢叶酸 对VitB12缺乏所致的恶性贫血，叶酸只能使血象好转，不能改善神经症状。,抗贫血药叶酸,临床应用,维生素B12,抗贫血药,药用有氰钴胺和羟钴胺，与胃黏膜分泌的“内因子”结合、经空肠吸收。,用于恶性贫血、巨幼贫、神经系统疾病及肝病辅助治疗。,5-甲基四氢叶酸同型半胱 氨酸甲基转移酶、甲基丙 二酰辅酶A的辅酶，参与 细胞分裂和维持神经髓鞘 完整性。,右旋糖酐 dextran 临床上常用的右旋糖酐70右旋糖酐 40右旋糖酐20右旋糖酐10,四、血容量扩充药,【药理作用】 1.扩充血容量机制：右旋糖酐分子量较大，能提高血浆胶体渗透压，吸收血管外的水分而扩充血容量，维持血压。特点：作用强度与维持时间依中、低、小分子量而逐渐降低，右旋糖酐70维持12h，右旋糖酐20和右旋糖酐10作用短，仅维持3h。应用：低血容量性休克，包括急性失血、创伤和烧伤性休克。,53,2.改善