队列研究护理

队列研究(cohort study),卫生管理与教育学院王亚东,表1.1 研究基本内容与结构,医学研究方法的分类,描述性观察法 分析性 临床试验实验法 现场试验 社区干预试验,生态学研究病例报告现况研究,病例对照研究队列研究（定群研究),研究中的误差,队列研究是一种经典的科研方法，在医学研究中有广泛的应用,自从1954年Doll和Hill发表了吸烟与肺癌关联的队列研究初步报告以后，本方法在西方国家引起了极大的重视，近20年来得到了广泛的应用，在方法学上取得了飞跃的发展。我国在80年代后期才比较多地应用起来。,二个典型的队列研究的实例,吸烟与肺癌的研究-Doll和Hill人工绝经与乳腺癌-Feinleib,吸烟与肺癌的研究-DOLL和HILL,问题的提出研究设计研究的概况研究的内容研究结果的分析,问题的提出-病因线索,吸烟的人很多、影响广泛吸烟与健康的关系受到人们关注临床观察和研究提示吸烟与肺癌可能有关（案例报告、现状调查等，对结果的解释不同）为验证二者的关系提出本研究课题,科学问题,吸烟是否能够导致肺癌发病率增加？北京市肺癌发病率是多少？影响肺癌发病率的主要因素是什么？控烟是否能够降低社区人群的肺癌发病率？不同性别社区居民肺癌发病率是由于吸烟率不同所导致的吗？.哪些是科学问题？它们的理论（假设）是什么？,研究设计,研究对象：全英国所有注册医生暴露组：吸烟的注册医生 对照组：不吸烟的注册医生研究因素：吸烟研究内容：吸烟年限、吸烟量、吸烟种类、吸入方式、是否戒烟、戒烟年限等.研究的终点指标：肺癌死亡方法：是随访观察获得资料的方式：信访，按是否吸烟分为暴露组和对照组,选择医生作为研究对象的好处,第一，因为所有医生都在英国医学会有注册，不会遗漏；第二，注册表上有所有医生姓名、性别、年龄、家庭及工作地址等信息，便于联系，而且准确、可靠；第三，医生本人掌握医学知识，应答率高和依从性较好。第四，因为死亡者必然由注册表中除名并能取得死亡通知书，其上写明死亡诊断，所以，可以获得确切的死亡和诊断的信息。,研究的概况,研究从1951年10月31日开始，以信函（调查表）访问为手段，调查了59600位医生，得到满意应答的40701名，其中男性34494人，女性6207人。此研究持续至1976年，共20余年，观察期中于1954、1956、1964和1976年多次进行了阶段小结，资料以男性为主作了多方面的分析。,研究的结果,联系的强度比较吸烟组与不吸烟组人群的肺癌发病率，计算发病率时，分母以各组的暴露人年计算。这项研究的结果以1956年第二次小结为例，男性35岁及以上吸烟者的肺癌死亡率为0.9，不吸烟者肺癌死亡率为0.07，其相对危险度为0.9/0.07=12.86,每年每1000名35岁及以上男性标准死亡率与最近吸烟量的关系（DOLL和HILL，1956）,剂量反应关系,每日吸烟量越大，患肺癌的危险性越大。每日平均吸烟1-14支者，死亡率为0.47，15-24支者为0.86，25支及以上者为1.66，其相对危险度分别为6.71、12.28和23.71。,年龄的影响,随年龄增高，吸烟支数随之增加，而肺癌死亡率也相应增高的剂量反应关系。各年龄组每年1000人口肺癌死亡率与吸烟的关系,戒烟可降低肺癌的危险性，随着戒烟时间的延长，肺癌的死亡率也随之下降的剂量反应关系。,戒烟对肺癌死亡率的影响,研究的其他发现,吸烟类型与肺癌的关系，吸纸烟者死亡率最高（1.25），吸烟斗者最低(0.38)。地区:城市吸烟者多，吸烟量也大，城市肺癌死亡率也高于农村吸烟方式:吸烟时烟吸入肺部的深度与肺癌发生多少也有关系，吸入愈深，发生肺癌的危险性愈大等等。,例二 人工绝经与乳腺癌研究,研究背景：1926-1962年期间，有七次病例对照研究报告都表明，人工绝经史（指外科手术切除子宫或双侧卵巢的）在乳腺癌病人中所出现的比例较各种对照中的比例为低。为了确证这一现象，拟进行一次队列研究。鉴于前瞻性队列研究需要很长时间才能获得足够的人工绝经手术病例和随后出现的乳腺癌结局，1968年Feinleib利用波士顿地区几个教学医院的病案记录进行了该研究。,研究设计1、研究对象：1929-1940年期间入医院的，在麻省居住的，55岁及以下的妇女。2、研究因素：人工绝经史3、观察指标：乳腺癌发病4、研究方法：历史性队列研究5、研究对象的纳入标准：做过下列手术：子宫切除，单侧卵巢切除，双侧卵巢切除， 用镭或X线照射过子宫或卵巢进行治疗的，都算暴露组。胆囊切除的做对照组。6、排除标准： 曾患过盆腔和乳腺癌的，乳腺切除的，40岁前已经绝经的， 指示病例入院时已不存活的病人等等。这样共取得了8387例子病人做研究对象，他们被分成四组，其研究的结果如下：,人工绝经与非人工绝经病人中乳腺癌的比较,从上表可以看出：,以RR数值表明病例对照研究的结果，子宫及双侧卵巢切除以及射线处理的RR值均小于1，即人工绝经减少乳腺的发生危险。单侧卵巢切除的病人未完全影响性机能，实际上起到了第二对照的作用。,几个著名的队列研究,1美国Framingham 地区高血压的研究作者：美国公共卫生署观察期间：1948年研究对象：3060岁样本含量：6500人研究因素：高血压、血脂水平、年龄、性别、家族史、职业、文化水平、体力活动、吸烟、饮酒试验效应：冠心病,2.日本广岛和长崎原子弹爆炸幸存者中白血病的研究作者：美国国家科学院和日本卫生部国立预防卫生研究所原子弹伤亡调查委员会（ABCC）观察期间：1950年研究对象：原子弹爆炸幸存者、爆炸时未在的居民、爆炸后出生的居民样本含量：163767人研究因素：不同剂量的电离辐射试验效应：白血病,3丙烯腈与白血病关系的回顾性队列研究作者：中国医科大学观察期间：1960.01.011986.12.31研究对象：接触丙烯腈的工人对照人群：未接触丙烯腈的工人样本含量：5864人（试验组1622人、对照组4222人）研究因素：丙烯腈试验效应：白血病,其它实例,4 氟与龋齿的关系5 高浓度氧与晶状体后纤维增生症6英国染化工业膀胱肿瘤流行病学调查7 冠心病与食糖量及吸烟的关系,一、从上述研究中我们知道了,流行病中所说的队列是指有共同经历或有共同状态的一群人。固定队列，动态队列。暴露是指曾经接触过某种研究因素或具备某种特征具有这种特征或接触的个体所组成队列叫暴露组；那些没有这些特征或接触过这些研究因素的个体所组成的队列叫非暴露组或参照组。研究因素,指能引起疾病结局的被研究因子.可以对人体有利，也可以对人体有害，前者叫保护因素，后者叫危险因素。,固定队列与动态人群,固定队列是指人群都在某一固定时间或一个短时间内进入队列，并对他们观察随访，直至观察期终止，不再加入新成员。动态人群是根据某时期确定队列后，可以随时增加新的观察对象。,Time,二、从上述研究中我们知道了什么是队列研究,就是通过测量及比较二组或多组研究队列的疾病的发病率或死亡率，确定暴露因素与疾病的关系，从而达到检验病因假设的目的。An epidemiologic design in which the incidence of a disease (or condition) is compared among exposed and unexposed individuals,三、上述研究中我们了解到了队列研究的基本原理,队列研究的基本原理是选定暴露于及未暴露于某因素的两组人群，随访观察一定的期间，比较两组人群某种疾病的结局（一般指发病率或死亡率），从而判断该因素与发病或死亡有无关联及关联大小的一种观察性研究方法。,四、从上述研究中我们了解到了队列研究的目的,一是检验病因假设，在大多数情况下，队列研究的目的是验证某种暴露因素对某种疾病发病率或死亡率的影响。二是描述疾病的自然史，以补充临床观察的不足。,Natural History of Disease疾病自然史,Stage of Susceptibility易感时期,Stage of Subclinical Disease亚临床阶段,Stage of Clinical Disease临床期,Stage of Recovery,Disability, or Death结局期,暴露Exposure,病理变化Pathological Changes,出现症状Onset ofSymptoms,通常的诊断期Usual Time of Diagnosis,防治的原则和策略,三是评价防治效果,评价治疗效果与长期效用；有时在人群中可以发现一种与暴露致病作用相反的情况，即负向作用，而出现预防效果。这种负向作用并不是人为的，而是自发的。队列研究有时就能够观察到这种现象，其被称为“人群的自然实验”。,五、从上述例子中我们可以看出队列研究的种类,按研究对象进入队列时间1.前瞻性队列研究（prospective cohort study）2.回顾性队列研究（retrospective cohort study）3.混合型队列研究（mixed cohort study）,Cohort Study DesignDirectionality,ProspectiveDirection of inquiry moves forward in timeRetrospectiveDirection of inquiry moves back in timeBoth are longitudinal! Direction of study moves forward with time.,历史性,研究开始,前瞻性,暴露,非暴露,追溯收集 资料,追踪收集资料,暴露,非暴露,追踪收集资料,1970,1990,2000,历史性与前瞻性队列研究示意图,六、上述例子中我们可以看出队列研究方法的特点,1、属于观察法。2、设立对照组3、由“因”及“果”。4、能进一步证实暴露与疾病的关联。,七、上述研究中我们了解到了选择队列研究方法的指征,什么样的情况下我们需要选择队列研究呢？需要有一定的条件。,1、要有明确的研究目的和检验假设,上述两例中，都是已经做了大量的调查研究并发现比较明确的线索后进行的队列研究。一般情况下，队列研究是验证某种病因假设，假设的提出或苗头的发现，一般应用较为简单和省事的研究方法，比如现状调查或病例对照研究，当病因的线索比较清楚时，应用这种方法来验证。,如果发病或死亡率太低，就需要更大的样本量和观察时间，才能出现阳性结果，比如，某病的发病率为0.1，我们需要观察1000个人十年才可能出现1个病例，相应的代价也会高很多，却很难达到我们要求的满足统计分析要求的发病例数。当发病率很低时，一般只能采用病例对照研究来探索病因。,2、所研究结果的发生率一般不应低于千分之五,3、要有把握获得观察人群的暴露资料 有些暴露资料较易获得，比如煤矿工作暴露于粉尘，钢铁工人暴露于高温，上述两例中一个是有比较有效的手段，而有些暴露资料就不是那么容易获得了，比如，你要研究同性恋者与AIDS病的关系，暴露资料就不好办了。,4、要有确定发病或死亡等结局的简便而可靠的手段。比如DOLL和HILL研究中，他们应用了医生注册表，并获得死亡通知书，这一步不容易做到，采取何种措施，应事先考虑好。5、要有把握获得足够数量的观察人群，并且该人群能被长期随访观察而取得完整可靠的资料。6、要有足够的人力、物力和财力。这一点就不须解释了，没有足够的资源，就不可能进行队列研究。,历史性队列研究应考虑的,除上述一至五条之外，还应考虑的是是否有足够数量的完整可靠的记录或档案材料。由于是历史性资料，研究者没有亲自观察作记录，或未能控制其记录，事后有无办法进行弥补或补充。,八、上述研究中我们了解到了队列研究的步骤。,对于吸烟与肺癌的研究为例，在形成研究假设后，研究步骤可归纳为：第一步是确定吸烟为暴露因素，也就是研究因素（自变量及变量的测量）；第二步是确定以死亡通知书为研究的最终观察结果，也就是确定研究结局（因变量及变量测量）；第三步是确定注册医生为研究对象，也就是确定研究人群；,第四步应该是确定样本大小，上述两例都没有介绍，第一例可能没有计算，只要英国的注册医生都作为研究对象，我们知道在能获得可靠的资料的前提下，样本量越大其结果就越稳定。第五步是信访的方式来了解研究对象的情况，也就是随访；第六步是计算肺癌的各种指标进行两组对比，见上述表格，也就是数据资料的统计分析。下面我们对以上六个步骤进行详细介绍。,研究假设,吸烟可能导致肺癌，即,X,Y,其他已知或未知的影响因素,1、确定研究因素,队列研究暴露因素通常是在描述性研究或病例对照研究的基础上确定的，以进一步证实暴露因素的致病或保护作用。量化。对暴露因素应给以定量，并且除了暴露剂量水平外，还应当考虑暴露的时间长度，以及暴露是否连续。,X,2、确定研究的结局,结局(outcome)指研究者预期的结果事件。量化。结局变量可以是计量的、计数的、分类的数据，如是否生病、血压、满意度等。关键是确定统一的标准，而且在整个研究过程中不能改变。判断结局的标准应尽量采用国际或国内统一的标准。,Y,3、确定研究人群,暴露组要敏感：暴露在一般人群中常见（吸烟）；暴露在一般人群中不常见，择特殊人群（补钙的白人女性）；具有可行性： 有条件进行长期跟踪（有组织人群）。如果表示暴露的指标是连续性变量，要合理确定分界点（cutoff point)。,1）暴露人群的选择,职业人群特殊暴露人群一般人群有组织的人群团体,2）对照组的选择,选择对照组的目的是进行比较，因素要注意与暴露人群的可比性，即对照人群除未暴露于所研究的因素外，其它各种因素或人群特征（年龄、性别、职业、文化程度等的结构）应尽可能地与暴露人群相同。对照人群的重要性丝毫不亚于暴露人群，正确选择对照人群直接影响到队列研究的真实性。,对照组的选择包括三种类型,内对照。在同一研究人群中，采用没有暴露或暴露水平最低的人员作为对照即为内对照。队列研究应尽量选用内对照，因为这是最理想的对照，除暴露因素外，它与暴露人群的可比性好。同时选取用内对照方便可行（均为医生、均为病人等）。外对照。职业人群或特殊暴露人群常需要在该人群之外特设对照组，叫外对照（研究石化企业职工健康，以煤碳企业职工为对照）。,一般人群对照。,一般人群的发病率或死亡率比较稳定且较容易得到。用一般人群为对照可以节省大量的经费和时间。它的缺点是资料比较粗糙，往往不十分精确或缺乏要比较的项目。实际应用时，并不常以暴露组总人口的发病率直接比较，而用标化比，如SMR，比值大于1，说明有意义。,4、确定样本大小,通过计算得出。一是暴露组和对照组的样本含量最好相同，这时检验效率最高，不相同时对照组样本不应小于暴露组。二是考虑到失访这个因素的影响，在计算出样本含量后，一般再加10%作为实际样本量。,决定样本大小的因素有四个,一是一般人群中所研究疾病的发病率水平，其越接近于0.5，所需要观察的人数越少；二是暴露人群的发病率，用一般人群发病率代替非暴露组的发病率。两组之差越大，所需要观察人数越少；三是显著性水平，也就是检验假设时的第一类错误的大小，要求的显著性水平越高，所需要观察的人数越多；四是把握度，也就是当均假设不成立时能拒绝无效假设的能力。通常取0.9。,以上四个因素确定之后，就可以利用公式计算样本含量。P1与P0分别代表暴露与非暴露组的发病率，为两组发病率的平均值。,例如，用队列研究观察放射线暴露与白血病的关系。已知一般人群白血病发病率为0.0001，有放射线暴露的人白血病发病率为0.001。如果研究者将第一类错误定在0.05（双侧检验），把握度为0.9，则考虑到失访因素加上10%，即暴露组与非暴露组各就观察15693人。,5、随访,病例对照研究只需收集历史上的暴露材料，而队列研究观察并收集与暴露有关的材料，收集与结局有关的终点材料，最好收集一些可能与产生混杂作用有关的因素，以备分析因果关系之用。,随访要关心五个问题,1）随访期2）随访的方法3）观察的终点与观察的终止时间4）随访的间隔5）调查员的培训,九、数据资料如何统计分析,统计描述。将研究对象的组成，随访的经过，时间长短，结局的发生和失访的情况等做出描述。统计分析。按年龄、性别、时间分别计算各研究组在随访期疾病的发病率或死亡率，然后比较暴露组与非暴露组的差别。,统计分析常用的指标,率：累积发病率（CI）、发病密度（ID）、标化率及标化死亡比（SMR）暴露与疾病关联强度指标：相对危险度（RR）、归因危险度（AR）、人群归因危险度剂量反应关系分层分析,1、率的计算,（1）累积发病率（cumulative incidence, CI） 当观察人口稳定，不论观察时间长短，以开始观察时的人口数为分母，整个观察期内发病人数为分子，得累积发病率。 同样的方法计算累积死亡率。,（2）发病密度（incidence density, ID）,当观察的人口不稳定，观察对象进入研究的时间先后不一，以及各种原因造成失访，每个观察对象随访的时间不同，用人时（person-time）为单位计算率，即以观察人数乘以观察时间。时间单位可用年、月、日、时等，但最常用的是年，即以人年（person-year）为单位计算发病率或死亡率。,（3）标化率,队列研究对结局最基本的测量指标为发病率或死亡率。发病率或死亡率反映的是随访人群实际的疾病频度。但由比较人群的构成不同，特别是性别与年龄，比较时需要标准化。,【假设】某医科大学和工业大学各有学生10000人。医科大学：男生占10%，女生占90%；男生吸烟率为10%，女生为1%；工业大学：男生占90%，女生占10%；男生吸烟率为5%，女性为0.5%。两校学生吸烟率：医大为（100+90）/10000=1.9%，而工大为（450+5）/10000=4.55%。问题：两所学校控烟工作做得如何？,3、暴露与疾病关联强度的指标,相对危险度（relative ratio, RR）反映暴露与发生（发病或死亡）关联强度的指标RR=Ie/Io=(a/n1)/c/n0),RR的95%可信限,RR为根据样本算出的暴露与疾病关联的点估计值。用点估计推断总体的范围，需要计算其可信区间。Var(lnRR)=1/a+1/b+1/c+1/dLnRR的95%可信区间=lnRR 1.96求其反自然对数即RR的95%可信区间。,看RR是否有统计学意义，首先要求出其可信区间（一般是95%可信区间），如果这个区间包括了1，只有这个区间不包含1时，才能看其关联强度（如上表），否则就不能得出其关联强度的结论。例如，一项调查的结果是RR=1.8，调查人数为10000人；另一项调查的RR=3，调查的人数为36人，它们RR的95%可区间分别为。,归因危险度(attributable risk),率差（rate difference, RD） 、超额危险度或特异危险度，为暴露组的率与未暴露组的率之差。AR=Ie-Io=a/n1-c/n0RR与AR均为表示联系强度的指标。RR说明暴露对于个体增加发生危险的倍数，而AR是对人群来说，暴露增加的超额危险的比例。,表12 吸烟者与非吸烟者不同疾病时的RR与AR,归因危险度百分比（attributable risk percent, AR%）,病因分值（etiologic fraction, EF），指暴露人群归因于暴露的发病或死亡占全部病因的百分比。AR%=（48.33-4.49）/48.33=90.7%，90.7%的肺癌归因于吸烟。而心血管理疾病的AR%不到50%。,人群归因危险度（PAR）与人群归因危险度百分比（PARP）.,RR与AR都说明暴露的生物学效应，但不能说明其对一个具体人群的危害程度以及消除这个因素后可能使发病率或死亡率减少的程度，即暴露的社会效果应。It代表全人群的暴露率，I0为非暴露组的率,表13 人群归因危险度百分比（PAR%）与RR和Pe的关系,4、剂量反应关系,剂量反应关系反映暴露与疾病间的共变关系，在前面举出例子中都有关于剂量反应关系描述。,表14 40-59岁男子按初始血清胆固醇水平分组的冠心病6年发生情况