血栓性微血管病之介绍

1,血栓性微血管病Thrombotic MicroAngiopathy,2,血栓性微血管病(TMA),一组疾病构成的临床综合征 微血管病性溶血血小板消耗其它脏器受累,3,分成两大类,病因明确病因不确切，与临床症状相关,4,TMA的分类,病因明确 感染诱发 大肠杆菌，志贺毒素Verotoxin相关 肺炎链球菌 补体调节功能障碍 遗传性 补体H因子，I因子，膜共同因子蛋白 获得性 如抗H因子抗体 VMF裂解酶ADAMTSI3缺乏 家族性ADAMTSI3缺乏 获得性ADAMTSI3缺乏：自身免疫性 药物诱导 维生素B12代谢缺陷 奎宁,5,病因不确切，与临床症状相关 HIV感染 肿瘤及肿瘤化疗和放疗 移植和神经钙蛋白抑制剂 妊娠、HELLP综合征、口服避孕药 系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征 肾小球肾炎 家族性（不包括病因明确） 未分类,6,7,HUS,微血管内皮损伤,TTP,SLE,硬皮病,妊娠,恶性高血压,血管炎,肿瘤/化疗,其它,移植,血栓性微血管病TMA,8,发病机制,损伤血管的因素感染：病毒和病毒 抗体和免疫复合物药物,易感性补体系统异常：C3或H因子降低vWF 异常,Loss of endothelial thromboresistanceLeukocyte adhesion to damaged endotheliumComplement consumptionEnhanced vascular shear stressAbnormal vWF fragmentation,血栓性微血管病（TMA）,9,内皮细胞损伤的机制,致病微生物大肠杆菌肺炎链球菌vWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺陷基因突变自身抗体补体成分活性下降基因突变自身抗体sFLT-1其它抗体及免疫复合物药物,10,一、致病微生物：大肠杆菌,Verotoxin-producing E. coli (VTEC) 感染E. coli-O157:H7,有腹泻、出血性结肠炎的HUS（D+HUS） 90%为VTEC感染其中70%为O157:H7,11,VTEC,Verotoxin,与粘膜细胞受体结合,细胞死亡,腹泻,粘膜血管网,O157:H7,出血性结肠炎,Verotoxin进入肠道血循环与粒细胞结合,血管内皮系统,HUS,12,内皮细胞损伤的效应,微血管内皮细胞有更多的verotoxin（志贺毒素，Shig TOXIN, ST）受体，更易造成PLT活化和血栓形成血小板粘附白细胞粘附消耗补体Von Willebrand Factor （vWF）异常异常释放：超大分子降解片段异常剪切力使vWF暴露蛋白酶切位点异常降解的vWF易于结合到PLT受体，血栓形成,13,一、致病微生物：产神经氨酸酶（neuraminidase）肺炎链球菌,RBC、PLT和内皮细胞膜均有TF （Thomsen-Friedenreich）抗原TF抗原被N-乙酰神经氨酸酶所覆盖正常人存在IgM抗TF抗原的抗体神经氨酸酶降解N-乙酰神经氨酸酶使TF抗原裸露,神经氨酸酶,RBC PLT 内皮细胞病,HUS,14,内皮细胞损伤的机制,致病微生物大肠杆菌肺炎链球菌vWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺陷基因突变自身抗体补体成分活性下降基因突变自身抗体sFLT-1其它抗体及免疫复合物药物,15,vWF因子,主要储存在内皮细胞和血小板的Weibel-Palade 小体单体225kD，细胞内为多聚体是一多聚体糖蛋白，绝大多数有血管内皮细胞合成（99%）,骨髓巨核细胞产生约1%。它们存在同一细胞的WeibelPalade 小体内，受刺激后释放入血，并存于血小板a颗粒内。分泌后被剪切酶降解可作为内皮细胞的标志分子内皮细胞损伤时可释放vWF参与血栓形成,16,vWF因子的功能,发挥因子载体蛋白的作用在受损毛细血管壁内皮下组织介导血小板黏附，并在高切变应力条件下介导血小板聚集，形成血小板血栓,17,vWF剪切酶,ADAMTS-13a new member of ADAMTS ( a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motifs) zinc metalloprotease family基因定位 9 (q34), 编码1427aa调节vWF 活性,Tsai JASN 2003;14:1072-1081,18,vWF与ADAMTS-13,19,Moake NEJM 2002,20,21,A：正常人ADAMTSI3分子活性正常，可裂解超大分子的VWF多聚体；B：TTP患者ADAMTSI3活性极低，不能裂解大分子的VWF多聚体，从而引起血小板聚集，形成血小板和VWF为主的微血栓。,22,23,vWF剪切酶的活性与疾病活动相关,24,ADAMTS-13活性下降,主要见于TTP其它：SLE？ADAMTS-13的自身抗体见于70%-80%散发TTP基因突变遗传性、家族性多个突变已经被发现,25,Cohan et al. Arthritis Rheumat 2008;58:2460-9,26,TMA in LN,Yu F, et al. Nephrol Dial Transplant Revision,27,内皮细胞损伤的机制,致病微生物大肠杆菌肺炎链球菌vWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺乏基因突变自身抗体补体成分活性下降基因突变自身抗体sFLT-1其它抗体及免疫复合物药物,28,补体异常与aHUS,Complement mutationsHeterozygotes (haploinsufficienct)（杂合体）Reduced expressionExpressed but dysfunctional10% combined,29,C3转换酶（C3bBb）的调节蛋白抑制形成加速降解H因子可识别自体细胞并与之结合防止补体的裂解作用H因子活性下降C3bBb不能及时灭活：补体持续活化不能抑制内皮细胞上补体的活化内皮细胞损伤引起TMA,H因子：补体替代途径主要的调节蛋白,Ferreira et al. Scand J Immunol 2003;58:572-577,30,31,H因子、补体活化与TMA的关系,32,H因子下降的原因,基因突变H因子缺乏可为常染色体显性或隐性遗传自身抗体散发性TTP/aHUSSLE?,Dragon-Durey MA, et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:555-63,33,FH相关疾病,Heterozygous FH: could not bind C3 firmly,Factor H dysregulation,aHUS,AMD,DDD,34,内皮细胞损伤的机制,致病微生物大肠杆菌肺炎链球菌vWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺陷基因突变自身抗体补体成分活性下降基因突变自身抗体sFLT-1其它抗体及免疫复合物药物,35,sFLT-1与preeclampsia,4%-5% pregnancy world wideFailure of remodeling of uterine spiral arteriesMaternal systemic response,FLT-1,EC,VEGF,sFLT-1 (sVEFGFR-1),VEGF,胎盘血管生成不良,先兆子痫,36,JEM 2006,37,内皮细胞损伤的机制,致病微生物大肠杆菌肺炎链球菌vWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺乏基因突变自身抗体补体成分活性下降基因突变自身抗体sFLT-1其它抗体及免疫复合物药物,38,抗体及免疫复合物,抗体及免疫复合物可造成内皮细胞损伤同种异体器官移植的急性排异自身免疫性疾病如SLE肿瘤诱发的HUS抗内皮细胞抗体？儿童HUS-TTP：13/14为IgG和IgM型可以固定补体抗VEGF抗体抗血小板抗体,39,药物,抗肿瘤药物Mitomycin（MMC）： 2%-10%BleomycinCisplatinCysA，FK506抗血小板药物Ticlopidine其它,40,肾脏病理-1主要病变在肾脏；近年来有报道在大脑、肾上腺、肝、脾、心肌及肠曾见到血栓形成及纤维素坏死。,肾小球内皮细胞肿胀，内皮下增宽，内含疏松物质管腔狭窄、偶见血栓儿童肾小球病变重成人多为小球缺血小动脉洋葱皮样改变节段纤维素样坏死血管极血管瘤,41,42,43,44,45,46,47,48,免疫病理小球、动脉及管腔内有FRA、IgM、C3、C1q沉积超微病理肾小球毛细血管内皮细胞肿胀内皮下到GBM：疏松、细绒线样、细颗粒样物质,肾脏病理-2,49,实验室检查,PLT：2-10万/mm3Hb100g/LLDH、网织、间胆、游离Hb、结合珠蛋白破碎RBCCoombs test：阴性S. Pneumoniae相关HUS例外D+HUS：WBC、核左移,50,51,临床表现,Verotoxin相关的典型HUS不典型HUSTTP,52,临床表现,本病主要见于婴幼儿，南美及南非，平均年龄18月，北美洲3岁。印度约60%2岁。国内报道1组38例，19例为713岁。性别以男性为主，与国外无明显差异。前驱症状多是胃肠炎，表现为腹痛、呕吐及腹泻，可为血性腹泻，极似溃疡性结肠炎，了有报道似急腹症者。少数前驱症状为呼吸道感染症状，约占10%15%。前驱期约持续316天（平均7天）。无胃肠炎前驱症状者死亡率明显较高。前驱期后经过数日或数周间歇期，随即急性起病，数小时内即有严重表现包括溶血性贫血、急性肾功能衰竭及出血倾向等。最常见的主诉是黑便、呕血、无尿、少尿或血尿。患儿苍白、虚弱。高血压占30%60%，近25%病人有充血性心力衰竭及水肿，30%50%病人肝脾肿大，约1/3病人有皮肤瘀斑及皮下血肿，15%30%小儿有黄疸。,53,临床表现,有些症状因地区而异，如在印度本病常合并于痢疾后起闰。60%有发热。在阿根廷及澳大利亚则中枢神经系统症状较常见占28%52%，表现为嗜睡、性格异常、抽搐、昏迷、偏瘫、共济失调等。主要决定预后的是肾脏损害的程度。86%100%有少尿，30%病人无尿（持续4天数周）。某些婴儿病例仅有一过性少尿及尿异常。大多数病人肾功能可完全恢复。有的发生慢性肾功能不全及高血压。本病患儿可有复发，复发者预后差。,54,Verotoxin相关的典型HUS,多由E.coli O157:H7感染感染源：未煮熟的牛肉流行性与年龄相关：5岁为6.1/百万；50-59岁为0.5/百万D+HUS90%可以完全恢复便培养E.coli O157:H7阳性,55,不典型HUS,与D+HUS不同严重胃肠道症状急性无尿恶性高血压50%ESRD儿童S. Pneumoniae相关HUS,56,急性TTP,突发神经症状紫癜发烧HUS三联征,57,并发症,急期可出现各种急性肾功能衰竭的并发症如充血性心力衰竭、肺水肿、高血压脑病、高钾血症、代谢性酸中毒等。慢性期可出现慢性肾功能不全、神经系统损害后遗症如智力低下、肢代瘫痪、精神行为异常以及癫痫发作等。,58,诊断,根据先驱症状及突然出现的溶血性贫血、血小板减少及急性肾功能衰竭三大特征不难作出诊断，但应与其他原因引起的急性肾功能衰竭、肾小球肾炎、血小板减少及溶血性贫血等鉴别。,59,60,治疗,冰冻血浆疗法非典型或成人HUS针对各种类型的治疗治疗过程由PLT和LDH监测,Prevent or limit the cascade of that cause intravascular thrombosis and tissue injury,61,治疗1,本病无特殊治疗。主要是早期诊断，早期治疗水及电解质紊乱，及早控制高血压，尽早进行腹膜透折及血液透析。1.急性肾功能衰竭的治疗与一般急性肾功能衰竭治疗相似（详见急性肾功能衰竭节）。应强调严格控制入量，积极治疗高血压，适当给静脉高营养。2.透析的适应证：24小时无尿；BUN迅速升高；严重水负荷过重如充血性心力衰竭及容量性高血压而对速尿无反应者；电解质及酸碱平衡紊乱对非透析疗法无反应者，如血钾6mmol/L。3.贫血的纠正应尽可能少输血及输少量血如血红蛋白在50g/L以下，可输洗过三次的新鲜红细胞，2.55ml/(kg次)，在24小时内缓慢输入。由于血小板减少引起的出血可输入血小板。,62,4.抗凝治疗现尚无统一的有效疗法。(1)肝素治疗：临床上有争议。因本病基本病理变化是局部血管内凝血，理论上有效，但应早期给予并注意本病的出血倾向，宜在严密观察下进行（详见肾静脉血栓形成节）。(2)抗血小板凝聚药：阿斯匹林和潘生丁可缩短血小板减少的时间。但因阿期匹林是前列腺环氧化酶抑制剂，可同时抑制前列环素（PGI2）及血栓素A2（TXA2）的生成，炎防止对PGI2的抑制，用量应小，13mg/(kgd)。潘生丁量宜大510mg/(kgd)。(3)提高血中抗血小板凝聚剂PGI2水平：有报道用PGI2静脉持续输入，3050ng/（kgmin)，输新鲜冻血浆（恢复PGI2活性）或血浆置换疗法（补充刺激PGI2生成）所需血浆因子或除去血浆中抑制PGI2的物质），初步观察可升高血小板，并有