预防接种的免疫免疫相关问题王晓川

预防接种的免疫相关问题,复旦大学附属儿科医院临床免疫科Jeffrey Modell 原发性免疫缺陷诊断研究中心,问题举例,湿疹的婴儿适合预防接种吗？川崎病的患儿何时可以预防接种？口服脊髓灰质炎糖丸会有什么接种后反应？接种疫苗后哪些表现与预防接种有关？今后还能接种吗？为什么接种卡介苗后接种部位脓肿，淋巴结肿大？如何处理？,预防接种在我国主要由国家疾病控制中心及其下属机构实施和管理，但预防接种前后所涉及的疾病和身体状况的评估及治疗主要由儿科医生诊断和处理。由于两个体系的教育和实践范围不同，在合理管理预防接种的问题上双方面均存在欠缺和不足。中国实用儿科杂志 2010;25:161,可以明确的疫苗接种不良反应,速发型（IgE介导）过敏反应时相关系脊髓灰质炎病原学证据卡介苗病解剖学部位及病原学证据接种部位的超敏反应解剖学部位麻疹感染病原学相关,难以明确的不良反应,迟发型超敏反应血小板减少性紫癜过敏性紫癜,出生,卡介苗乙肝,乙肝,1,3,4,2,8,6,5,脊灰,百白破脊灰,百白破脊灰,百白破,乙肝,麻疹,月龄,疫苗超敏反应(宿主自身异常),过敏性超敏反应,非过敏性超敏反应,IgE介导,非IgE介导,非特应性,特应性,食物,药物,其他,T细胞,嗜酸性细胞,IgG介导,其他,临床问题,BCG易感缺陷,食物,抗体缺陷,其他,建议-王晓川,儿童、青少年哮喘发病率增高,0,5,10,15,20,25,30,35,1992,1982,1989,1975,1992,1982,1994,1989,1992,1982,1992,1982,1991,1979,1989,1966,芬兰(Haahtela et al),瑞典(Aberg et al),日本(Nakagomi et al),苏格兰(Rona et al),英国(Omran et al),美国(NHIS),新西兰(Shaw et al),澳大利亚(Peat et al),发病率 (%),上海(Chen et al),2000,1990,危机与应对,IgE,IL-4,IL-5,T,B,一步,二步,三步,牛奶过敏原,APC,?,?,各类疫苗中鸡蛋成分的含量,疫苗中凝胶的含量,疫苗中抗生素的含量,我国计划免疫主要种类,疫苗超敏反应(宿主自身异常),过敏性超敏反应,非过敏性超敏反应,IgE介导,非IgE介导,非特应性,特应性,食物,药物,其他,T细胞,嗜酸性细胞,IgG介导,其他,临床问题,BCG易感缺陷,食物,抗体缺陷,其他,建议-王晓川,世界范围内脊髓灰质炎发病情况,数据来源：WHO,传统疫苗,？,面临的问题,医学“长尾理论”,多发感染80%,少见特殊感染20%,发展中地区,发达地区,反复严重多种、特殊病原常规治疗效果不佳,面临的问题,王晓川 中国实用儿科杂志 2010;25:184-187,脊灰病毒变异,VP1 区核苷酸与Sabin 株相比差异数型为832 个, 型为2031 个核苷酸变异率最高达3.5 %,中国计划免疫 2006 ;12 : 459-463,面临的问题,中国计划免疫 2006 ;12 : 459-463,面临的问题,哪些宿主情况与脊髓灰质炎有关？,免疫发育免疫缺陷其他疾病合并的免疫低下,其他疾病合并免疫低下,先天性先天性心脏病一些遗传代谢性疾病其他疾病血液系统疾病肾脏与肝病感染后状态继发性免疫缺陷,中国XLA患者BTK基因突变分布,突变类型分别为L11P、R28C、F114delX115、W124R、W124X、L138ins140X、I197ins207X、Q234X（2例）、W281X、H333Y、I355N、R520X、R525Q（2例）、V535insX536、R544K、R562L、W588delX588、I590F、Y591S、G594E、Y598X、L616F、Y631X、Y134X,蓝色表示为国际BTK基因突变数据中尚未报道的基因突变类型,Wang Y, Kanegane H, Wang X, J Clin Immunol. 2009; 29:352-356.,WXC 2009,原发性免疫缺陷病,肠道病毒感染,XLA可发生慢性肠道病毒感染皮肌炎样改变慢性脑膜脑炎治疗主要大剂量IVIG, 新药Pleconaril有作用(Infect Med 2000,17:488-494.)肠道病毒感染是XLA死亡的主要原因(Medicine (Baltimore). 2006 Jul;85(4):193-202. ),WXC 2009,原发性免疫缺陷病,XLA中枢神经系统感染常见病原,25例中枢神经系统感染者肺炎链球菌 5 (20%)ECHO病毒 4 (16%)柯萨奇病毒 2 (8%)脊灰病毒 3 (12%)腺病毒 1 (4%),Winkelstein Medicine 2006;85:193202,WXC 2009,原发性免疫缺陷病,原发性免疫缺陷与脊灰病毒感染,美国多中心201例XLA 2例有疫苗相关性小儿麻痹，1例野生型脊髓灰质炎病毒感染我国30名XLA，以及其他严重抗体缺陷病患儿共87例中1例小儿麻痹症，没有发现疫苗相关的证据,Winkelstein Medicine 2006;85:193202,Wang Y, Kanegane H, Wang X, J Clin Immunol. 2009; 29:352-356.,原发性免疫缺陷病,可能发生OPV感染的PID,固有免疫Innate,适应免疫Adaptive,免疫分子,免疫细胞,体液免疫,细胞免疫,补 体,吞噬细胞,B细胞 (抗体),T细胞,免疫系统,补体缺陷,吞噬细胞缺陷,抗体缺陷,T 细胞缺陷,联合免疫缺陷,其他,免疫缺陷综合征,原发性免疫缺陷病,PID接种OPV后可能出现的情况,与正常个体一样并不发生严重感染，但可能产生不充分的针对脊髓灰质炎的免疫力出现疫苗毒株感染，严重者瘫痪甚至死亡轻微或无明显的临床表现，机体长期带毒，并可能不断排泄到周围环境中长期带毒且毒株不断发生基因突变，可能因此产生强毒株排出体外,疫苗超敏反应(宿主自身异常),过敏性超敏反应,非过敏性超敏反应,IgE介导,非IgE介导,非特应性,特应性,食物,药物,其他,T细胞,嗜酸性细胞,IgG介导,其他,临床问题,BCG易感缺陷,食物,抗体缺陷,其他,建议-王晓川,疫苗超敏反应(宿主自身异常),过敏性超敏反应,非过敏性超敏反应,IgE介导,非IgE介导,非特应性,特应性,T细胞,嗜酸性细胞,IgG介导,其他,临床问题,BCG易感缺陷,抗体缺陷,其他,面临的问题,王晓川 中国实用儿科杂志 2010;25:184-187,Recommended Childhood Immunization Schedule (2001),疫苗超敏反应(宿主自身异常),过敏性超敏反应,非过敏性超敏反应,IgE介导,非IgE介导,非特应性,特应性,T细胞,嗜酸性细胞,IgG介导,其他,临床问题,BCG易感缺陷,抗体缺陷,其他,面临的问题,王晓川 中国实用儿科杂志 2010;25:184-187,定义,原发性免疫缺陷病，由中性粒细胞NADPH (还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)氧化酶系统缺陷引起，以反复感染，肉芽肿形成为特征。 临床常表现为过氧化氢酶阳性的病原感染，如曲霉菌、葡萄球菌等，并常引起致死性感染。, Bylund, J., Adv. Exp. Med. Biol. 2005; 568,6787,gp91phox,OH-,OOON-,H2O2,HOCl,NO2Cl,细胞膜,O2-,O2,中性粒细胞细胞内,细胞外,J Clin Pathol, 2001,54(1):7-19,2/3CGDX连锁,e-,p22phox,信号刺激,e-,病原体,DHR ASSAY,Patient,Career,Normal,gp91phox流式细胞仪检测,基因分析gp91基因CYBB,1284GA Exon10 G408E,138delTT Exon2 F26delX33,404delCA Exon5 H115delX121,737CT R226X 位于Exon7,CGD,Onset ages 2.112.44 m,Diagnosed ages 2.533.23 y,吞噬细胞介导的杀伤作用中IFNg/IL-12通路,分支杆菌感染的巨噬细胞,IL-12 R,IL-12,IFN-g,p40p35,T/NK cell,b1b2,IFN-g R,其他因子, e.g., TNF-a,巨噬细胞杀伤细胞内病原：感染的巨噬细胞产生细胞因子(TNF-a 和IL-12)刺激 NK细胞。 NK产生 IFN-g 进一步激活巨噬细胞并放大T细胞应答反应,IFN-g R,STAT4,STAT1,问题举例,湿疹的婴儿适合预防接种吗？,婴儿期过敏的特点,中国循证儿科杂志2008;3,婴儿期过敏的特点,牛奶、鸡蛋为主多表现为湿疹,鸡蛋过敏与MMR接种的关系,鸡蛋过敏的儿童对MMR疫苗过敏也很低MMR疫苗中残留的鸡蛋蛋白很少，每次接种剂量约 0-1ng 很多过敏反应不是由于鸡蛋蛋白所致 疫苗中其他成分如新霉素（25g）或凝胶（15mg）更有可能导致过敏皮试预测接种过敏的预期值小于10%大多数鸡蛋过敏的儿童接种不产生过敏,各类疫苗中鸡蛋成分的含量,怀疑鸡蛋过敏,鸡蛋激发试验,阴性,阳性,无鸡蛋过敏症状,有鸡蛋过敏症状,轻症,中、重度症状,常规接种MMR,医疗监护下接种MMR,问题举例,川崎病的患儿何时可以预防接种？不良反应免疫效果,儿童免疫球蛋白的发育,6月,出生,100%,儿童血中IgG水平,严重不良反应预防的策略,宿主早期诊断、出生筛查，避免OPV目前无法达到，疫苗病无法避免疫苗灭活疫苗，根本的解决措施(IPV),使命必达,早期诊断PID的困难,起病年龄限制临床认识的局限,年龄相关的疾病表现,6个月龄,固有免疫细胞免疫,体液免疫缺陷,6月,IgG,出生,2月龄OPV,出生BCG,使命必达,21,4,4,9,7,9,1,5,2,29,12,10,2,9,5,53,4,27,2,The distribution of PIDs from different provinces of China (data 2002-2009.8),The patients mostly from east of China. This may cause by the diagnostic levels， economic development and also the distribution of medical sources.,WXC 2009,使命必达,使命必达,New diagnosed PID cases in childrens hospital of Fudan University,根本的解决策略,改变疫苗策略对原发性免疫缺陷的长期监控,实验室检查(筛查性),血常规严重联合免疫缺陷：淋巴细胞%与绝对计数，数次20%，10%中性粒细胞缺乏：中性粒细胞%与绝对计数，20%，500/ul，10%,血常规,现阶段的权益之计,生后2个月内选择性避免OPV对象严重联合免疫缺陷临床征象严重感染，败血症、脓毒血症、深部脓肿、重症肺炎、中枢神经系统感染、皮肤感染特殊