抗精神病药和镇静催眠药

中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs,2,3,镇静催眠药Sedative-hypnotics,催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物。镇静药:使服用者处于安静或嗜睡状态的药物。,催眠药和镇静药与剂量的关系,4,分 类,按化学结构分为三类： 巴比妥类 ：苯巴比妥 苯二氮卓类：地西泮、奥沙西泮 氨基甲酸酯：甲丙氨酯,5,巴比妥类,结构药物举例巴比妥药物的构效关系体内代谢理化通性代表药物：苯巴比妥,6,环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物,巴比妥酸 Barbituric acid 巴比妥类 Barbiturates,1). 巴比妥类药物的结构,7,巴比妥类药物,长时：巴比妥苯巴比妥中时：异戊巴比妥 环己烯巴比妥短时：司可巴比妥戊巴比妥超短时：硫喷妥钠,4-12h,2-8h,1-4h,0.75h,8,巴比妥类药物构效关系,N上取代：CH3 起效快；两个N都取代惊厥2位：O被S取代起效快5位： 直链、苯取代 长效 支链、不饱和烃链 短效,9,有关构效关系的几点说明：（1）酸解离常数的的影响（2）脂水分配系数的影响（3）代谢过程对作用时间的影响,10,（1）解离常数的影响,11,以分子形式透过生物膜，以离子形式发生作用，应有适当的解离度巴比妥酸和位单取代巴比妥在生理pH下，几乎完全电离，不能透过BBB，无镇静催眠作用。,12,5,5二取代或1,5,5三取代，酸性减弱，在生理pH下具有相当比例的分子态和离子态药物，不仅口服吸收，也易进入人脑。,13,（2）脂水分配系数的影响,Lg P值2.0的药物，易于透过BBB5位C的修饰：两个取代基碳原子总数须在48之间，保持一定的脂水分布系数才良好。烯烃取代，体内易氧化，作用时间短引入X，增强作用；引入OH，NH2，RNH，CO，COOH，SO3H等，作用丧失,14,N上的修饰镇静：在5,5-二取代巴比妥酸N上引入甲基，脂溶性，酸性，起效快，作用时间短；在两个N上都引入甲基，则产生惊厥作用；O上的修饰：位C上的O以S代替，脂溶性，起效快；同时也易于再分部到其他组织，作用时间短，临床上作静脉麻醉药。,15,（3）代谢过程对作用时间的影响,代谢的结果使药物脂溶性，在脑内浓度，失去活性。 体内药物代谢的难易决定了药物作用时间的长短。5-取代基的氧化反应是最主要的代谢途径。,16,17,当5-取代基为饱和直链烃或芳烃时，不易氧化，则作用时间长长效巴比妥5-取代基为支链烃基或不饱和烃基时，氧化快，作用时间短。含硫巴比妥类容易发生脱硫反应，作用时间短。,巴比妥类药物的构效关系习题,下列叙述中哪条与巴比妥类药物的构效关系不符（C）A. 以硫代替 2- 位碳上的氧原子 , 药物的起效快 , 作用时间短B.5- 位碳原子上必须没有氢 , 否则不易透过血脑屏障C. 适当的脂溶性有利于药效的发挥 , 因此 5- 位的二个取代基碳原子数目之和应为9-12 之间D.5- 位取代基与作用时间长短有关。E. 两个氮原子都引入甲基则产生惊厥作用巴比妥类催眠药的作用和持续时间的长短与下列哪些叙述有关（BCD）A、与化合物解离度有关 B、与化合物脂溶性和解离度有关C、与5-位取代基是否氧化有关 D、与5-位双取代碳原子数目有关E、与化合物水溶性有关影响巴比妥类药物镇静催眠作用因素（CDE）A、5-位取代基的数目超过10 B、直链酰脲 C、 Pka D、脂溶性 E、5位上的取代基,19,通 性,1.互变异构性：2.弱酸性： 5,5-双取代呈弱酸性,pKa 79。能溶于NaOH或Na2CO3溶液中形成钠盐，但不溶于NaHCO3溶液。,20,3. 水解性：酰脲结构。其钠盐注射液应做成粉针剂，而且临时配制。易水解开环，速度及产物取决于pH及温度。随pH及温度的升高，水解加速.4. 能与重金属离子形成络合物。 AgNO3、吡啶-CuSO4、Hg(NO3)2,21,苯巴比妥,重点药物的学习内容结构与命名理化性质鉴别作用和代谢,22,添加氢,1. 命名：5-乙基-5-苯基-2, 4, 6 -(1H, 3H, 5H) 嘧啶三酮在环系上为了提供结构特征而添加的氢：因导入羰基而产生的“额外”氢 由定位号和H，加上圆括号 紧接在结构特征定位号的后面,23,定位氢（指示氢）的概念：杂环已经含有最多数目的非聚集双键之外，还含有的饱和氢原子（两个二价元素中间的饱和氢不算）称作“指示氢”或“标氢”（注意命名时的写法）,24,定位氢（指示氢）的功能,-2H-置于环系之前，表示其饱和元素位置，还可指示主要功能基。,25,添加氢,如果在有“额外”氢的环系中导入C=O，不是标氢的CH2，那么因导入羰基而产生“额外氢”项用圆括号括起来的标氢方式来表示。 如：安定，结构中2-羰基的引入，产生了1-额外氢,凡因导入作为名称结尾的主要官能团产生的“额外”氢，用上述标氢方式表示。 而因导入不作为名称结尾的取代基产生的“额外”氢则按加氢处理。（或称加成氢，用“氢”表示）,加成氢,26,2. 理化性质：a.显酸性(pKa7.4)，溶于NaOH或Na2CO3溶液。原因：存在互变异构现象，其烯醇式呈弱酸性。苯巴比妥钠与酸性药物接触或吸收空气中的CO2可析出苯巴比妥。在配制注射剂和药物配伍中要注意。,27,b.水解性：(含有酰脲基团)苯巴比妥钠水溶液放置易水解，产生苯基丁酰脲。温度，pH都会加速水解为避免水解失效，巴比妥钠注射剂不能预先配制 进行加热灭菌，须制成粉针剂，临用时溶解。,28,温度的影响,10%溶液于35贮存时，在1M内分解达22%；如于1贮存，2M基本无变化,pH的影响,29,3.鉴别,与铜盐作用Hg(NO3)2试液作用AgNO3试液作用苯环的硝化反应（与其它巴比妥区别）（不含苯基的巴比妥类药物，均无此反应，可供区别。）,30,a.与铜盐作用:能产生类似双缩脲的颜色反应。与吡啶和硫酸铜溶液作用，显紫色。可用于含量测定,31,b. Hg(NO3)2试液作用: 白色胶状， 溶于过量的试剂和氨试液中。,32,c.AgNO3试液作用: 银盐沉淀,33,d. 苯环的硝化反应：KNO3与浓H2SO4处理，生成黄色的二硝基衍生物，溶于NH4OH溶液中。加热则分解为二硝基苯基丁酰脲，再经(NH4)2S处理而显红棕色,34,4.代谢代谢部位：肝脏 代谢途径：5-位取代基发生氧化、水解开环5.应用：长效类镇静催眠药和抗惊厥药，治疗失眠、惊厥和癫痫大发作。静脉麻醉及麻醉前给药（如硫喷妥钠）6.不良反应：耐受性、依赖性和成瘾性,35,苯巴比妥习题,从巴比妥类药物的结构可看出它们是（D）A. 强碱性 B. 中性 C. 两性D. 弱酸性 E. 弱碱性与巴比妥类药物的药效有关的主要因素为 （A）A. 药物的亲脂性 B. 药物的稳定性 C. 取代基的立体因素 D.1- 位取代基 E. 分子的电荷密度分布与碱成盐后可增加水溶度的药物为（D）A. 地西泮 B. 奋乃静 C. 氯胺酮 D. 苯巴比妥 E. 吡唑坦下列与苯巴比妥性质不符的是（C）A. 难溶于水但可溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中B. 与吡啶硫酸铜溶液作用生成紫堇色络合物C. 与吡啶硫酸铜溶液作用生成绿色D. 与硫酸和亚硝酸纳反应 , 产生橙黄色 E. 具有互变异构现象 , 呈酸性,36,异戊巴比妥和硫喷妥钠,37,苯二氮卓类,苯环和七元亚胺内酰胺环骈合的母核苯并二氮杂卓类中以1,4苯二氮卓类镇静、安眠、抗惊厥作用最强。,发展及结构类型构效关系理化通性作用机制代表药物：地西泮、奥沙西泮,38,举例,地西泮,奥沙西泮,硝西泮,氧氮卓,替马西泮,氟硝西泮,氟西泮,劳拉西泮,三唑仑, 氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物，副作用小经SAR研究，得到地西泮Diazepam（又名安定Valium），及一系列同型药物。 具有较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大，目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物,发展与结构修饰,40,在1, 2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用,41,以噻吩代替苯环，保留安定作用,42,在1, 2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强,咪达唑仑Midazolam 氯普唑仑Loprazolam,43,在4, 5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物,44,构效关系,NO2CF3BrCl,苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性,2-O以S取代，或变为甲胺基，活性,3-引入OH使毒性,1, 2位或4, 5位拼合杂环可提高活性, 7-, 1-,45,苯二氮卓构效关系习题,影响1，4-苯二氮卓类药物药效主要因素是（ABC）A、当7位有强的吸电子基团存在，活性增加B、4位是N-氧化物时，活性增强C、在1，2-位并合三唑环，提高了与受体亲和力，生物活性明显增加D、1位引入哌嗪基时，活性大大增加E、2位被吸电子基氯、三氟甲基取代，其活性加强,46,理化通性,空气中稳定，酸、碱中受热水解,作用于中枢苯并二氮卓受体，增强GABA神经传递功能和突触抑制效应。中枢神经抑制性递质氨基丁酸（GABA），作用于GABA受体（配体依赖性Cl-通道），使与其偶联的Cl-通道开放增多， Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致CNS抑制苯二氮卓受体与GABA受体复合当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。,作用机制,48,应用：抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥和抗癫痫、中枢性肌肉松弛作用。不良反应：耐受性、依赖性（精神依赖、躯体依赖）,49,地西泮（又名安定）,命名： 1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮理化性质：水解性：由于 具酰胺及烯胺结构，遇酸或碱液，受热易水解生成2-甲氨基5-氯-二苯甲酮和甘氨酸,4，5位开环为可逆性水解。在体温和酸性条件下，4，5位间开环，当pH提高到中性时重新环合,4，5位开环为可逆性水解（应用）,4，5位开环为可逆性水解。 在体温和酸性条件下，4，5位间开环，当pH提高到中性或碱性时重新环合,前体药物RO-7355,水溶性前药，在体内经肽酶代谢成为1，4-苯并二氮卓而发挥作用,51,1，2位开环为不可逆性水解（应用）,在7位和1，2位有强的吸电子基团（如-NO2或三唑环等）存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行。硝基安定、氯硝安定三唑安定、甲基三唑安定、甲基三唑氯安定和噻三唑安定作用之所以强，可能与此有关。,52,鉴别 生物碱的鉴别反应：本品的稀盐酸溶液，加碘化铋钾试液，桔红色，放置颜色渐深。,53,吸收：口服本品后，在胃酸作用下，4、5位间开环，当开环化合物进入碱性的肠道，又闭环成原药，4，5位间开环，不影响药物F。1-去甲基及3位羟基化的代谢产物奥沙西泮仍有活性作用机理：作用于中枢的苯二氮卓受体,代谢：主要在肝脏 代谢途径为N1 去甲基，C-3羟基化 形成的羟基代谢产物以葡萄糖醛酸结合排外.,应用：临床上主要用于治疗焦虑症和一般性失眠，还用于抗癫痫和抗惊厥。能产生近似生理性睡眠，醒后几乎无不良反应。,55,地西泮习题,22、下列叙述中哪条与地西泮不符（D）A：结构中有两个苯环B：结构中含有甲基C：在胃中可引起4,5-开环D：从体内的活性代谢物发现的E：化学名为1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮,56,奥沙西泮,在酸或碱中加热水解（1，2位水解，产生芳伯氨基） , 然后经重氮化反应 , 与 - 萘酚作用生成橙色沉淀。地西泮由于1位有甲基，无此反应是地西泮的活性代谢产物，又名：舒宁；去甲羟基安定,1位无甲基3位有手性碳原子，右旋体作用强于左旋体，目前使用外消旋体,7- 氯 -l ,3- 二氢 -3- 羟基 -5- 苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮,57,奥沙西泮习题,奥沙西泮的化学名为（B）A.7- 氯 -1,3- 二氢 -2- 羟基 -5 -苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮B.7- 氯 -l ,3- 二氢 -3- 羟基 -5- 苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮C .7- 氯 -1,3- 二氢 -l- 甲基 -5- 苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮D.8- 氯 -1,3- 二氢 -3- 羟基 -5- 苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮E.8- 氯 -1,3- 二氢 -1- 甲基 -5- 苯基 -2H- 1,4 一苯并二氮卓 2-酮与奥沙西泮性质相符的是（C）A. 体内代谢途径为 N- 去甲基 ,3- 位羟基化 , 代谢产物仍有镇静催眠作用B. 易溶于水几乎不溶于乙醚C. 在酸或碱中加热水解 , 然后经重氮化反应 , 与 - 萘酚作用生成橙色沉淀D. 与吡啶硫酸铜试液作用显紫堇色E .水溶液加 AgN03 析出白色沉淀,【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药）强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的50100倍，每次用药0.25mg0.5mg，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续6h以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，10min起效,三唑仑 按一类麻醉药管理,59,抗癫痫药Antiepileptics,癫痫：是由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高，产生阵发性放电，并向周围扩散而出现的大脑功能失调综合症. （有声资料 4:40-5:40）癫痫的种类：大发作小发作精神运动性发作局限性发作癫痫持续状态,60,抗癫痫药的分类,巴比妥类及其同型物：苯巴比妥、扑米酮乙内酰脲类及其同型物：苯妥因钠苯二氮卓类：地西泮、硝西泮、劳拉西泮二苯并氮杂卓类：卡马西平脂肪羧酸类：丙戊酸钠 、普罗加比 磺酰胺类其它类型,61,环内酰脲结构类,苯妥因钠,命名： 5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐 又名大伦丁钠理化性质：碱性很强，口服对胃有很强刺激性。a. 钠盐具有吸湿性，放置空气中容易吸收CO2而析出苯妥英，水溶液呈碱性。,63,b.水解：（环状酰脲结构）与碱加热可以分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出NH3。（供鉴别）。,鉴别： 加AgNO3试液，产生白色银盐，但不溶于氨溶液中 吡啶-CuSO4溶液 作用生成蓝色络盐。（用于鉴别苯妥因钠与巴比妥类药物）,64,代谢 代谢部位：主要被肝微粒体酶代谢 特点：具有“饱和代谢动力学”的特点， 如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应,应用：治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药，但对小发作无效。,65,苯妥英钠习题,因易吸收CO2，在用前才能配制的注射剂为A、盐酸氯丙嗪 B、艾司唑仑 C、苯妥英钠 D、氟西汀 E、氟哌啶醇苯妥英钠的性质和作用与下列哪些项相符A、为酰脲类化合物 B、本品水溶液显碱性C、水溶液露置空气中吸收CO2析出白色沉淀D、为治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药E、与吡啶硫酸铜试液反应，生成紫色络合物,66,二苯并氮杂卓类抗癫痫药,卡马西平 奥卡西平 Carbamazepine Oxcarbazepine 1974年上市，广谱抗惊 抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂、抑郁，抗心律失常 肝、造血系统毒性,卡马西平,命名： 5H-二苯并b，f氮杂卓-5-甲酰胺 结构特点：2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物。二个苯环通过烯键相连形成共轭体系。在 238nm和285nm有最大吸收 具有尿素的结构,稳定性：在干燥状态及室温下较稳定片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的1/3，这可能是由于生成二水合物使片剂硬化，导致溶解和吸收差所致。长时间光照，固体表面由白变橙黄色，故本品需避光保存。鉴别反应：硝酸处理加热数分钟后，产生橙色的颜色反应。代谢：主要代谢产物为10、11环氧卡马西平和10、11-二羟基卡马西平,68,卡马西平习题,具有下列化学结构的药物为（C）A：舒必利 B：阿米替林 C：卡马西平 D：氟西汀 E：苯妥英下列叙述中与卡马西平不符的是（B）A：三环结构为一共轭体系，在紫外238nm和285nm有最大吸收B：水溶液露置空气中吸收CO2，出现混浊C：在三环的5-位氮原子上有一个氨甲酰基D：在干燥状态及室温下较稳定E：主要代谢产物为10、11环氧卡马西平和10、11-二羟基卡马西平,69,普罗加比,结构特点：载体前药理化性质：水溶液不稳定，在室温、酸或碱性条件下易水解，生成取代二苯甲基酮。溶液pH值为67时最稳定。 反应式如下：,抗精神病药 Antipsychotics,自1952年氯丙嗪问世以来，开辟了精神病化疗新纪元，在此基础上开发了百余种药物，均为阻断D2多巴胺受体。吩噻嗪类: 氯丙嗪、奋乃静噻吨类（硫杂蒽类） ：氯普噻吨丁酰苯类：氟哌啶醇二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类：氯氮平苯酰胺类：舒必利,抗精神病失常药的分类习题,抗精神病失常药从化学结构上主要可分为（A）A、吩噻嗪类、噻吨类、二苯氮卓类、丁酰苯类、其它类B、吩噻嗪类、噻吨类、1，4-二苯氮卓类、二苯环庚烯类、其它类C、吩噻嗪类、硫杂蒽类、1，4-二苯氮卓类、二苯环庚烯类、其它类D、吩噻嗪类、硫杂蒽类、1，2-二苯氮卓类、二苯环庚烯类、其它类E、硫杂蒽类、1，2-二苯氮卓类、二苯环庚烯类、下列药物中属于吩噻嗪类抗精神失常药的是（AE）A、奋乃静 B、氟哌啶醇 C、氟西汀 D、阿米替林 E、氯丙嗪按化学结构分类奋乃静属于（C）A. 噻吨类 B. 二苯氮卓类 C. 吩噻嗪类 D. 二苯环庚烯类 E. 丁酰苯类依化学结构分类，抗精神失常药可分为（BCD）A：苯二氮卓类 B、吩噻嗪类 C、噻吨类 D、二苯氮卓类,72,吩噻嗪类药物的结构及作用,由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药,异丙嗪 Promethazine 吩噻嗪类药物,吩噻嗪类构效关系,苯环2-的Cl 引起分子不对称性，侧链倾斜于含Cl 的苯核这类药物分子抗精神病作用的重要的结构特征；失去Cl 则无抗精神病作用。, 2-,CF3 Cl COCH3 H OH,2-取代增强活性，1, 3, 4位取代活性降低,母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失, 吩噻嗪母核改变，产生新结构类型,即噻吨类,75,噻吨类 Thioxanthenes,几何异构体：侧链与母核2位取代基同边者为Z型（cis-isomer），反之为E型（trans-isomer）活性一般 Cis trans,吩噻嗪类主要是与多巴胺受体结合发挥药效。与受体之间以A、B、C三点相适应。A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应。B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需。R取代产生光学异构体,一般左旋体作用右旋体 C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降2-取代基通过诱导效应影响环系的电子密度2-取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征（此构象可与多巴胺部分重叠。）,吩噻嗪构效习题,27、下述与吩噻嗪类抗精神失常药构效关系不符的是（D）A、吩噻嗪环的硫原子用乙撑基取代有较强的抗抑郁作用B、氯丙嗪的2-氯原子用三氟甲基取代可增加抗精神失常作用C、N10侧链上的二甲氨基用碱性杂环如：哌嗪环取代可增加活性D、氯丙嗪的2-氯原子用乙酰基取代可增加抗精神失常作用E、奋乃静的2-氯原子用三氟甲基取代不仅增加活性且作用持久83、影响吩噻嗪类药物药效主要因素是（ABC）A、2-位被氯、三氟甲基取代，其抗精神病活性加强B、吩噻嗪环上的氮原子（10位）与侧链碱性氨基之间的碳链相隔三个碳原子为宜C、侧链末端的碱性氨基可以是哌嗪基D、侧链末端的碱性氨基是季胺时，活性极大增强E、当7位有强的吸电子基团存在，活性增加,78,氯丙嗪,命名：N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐又名：冬眠灵结构特点： a. 母环吩噻嗪的基本结构：两个苯环，联结一个含S 和N的主环的三环结构化合物； b. 不在同一平面； c. 二个苯环沿N-S轴折叠形成平面弯曲角。,理化性质：见光易氧化有苯并噻嗪母环，易被氧化，日光及重金属离子有催化作用，见光或空气放置变为红色。溶液中加入对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或VitC等抗氧剂，均可阻止变色。部分病人用药后在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应。,80,鉴别：,a, 本品水溶液遇氧化剂时氧化变色。加HNO3后可能形成自由基或醌式结构而显红色b, 与FeCl3试液作用，显稳定的红色。,81,代谢：主要有硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化。应用：有多方面的药理