低血糖的后果与影响潘天荣

低血糖的后果/影响：认知功能&可能的死亡机制Consequences/Impact of Hypoglycemia安徽医科大学第二附属医院内分泌科 潘天荣,内容,低血糖的流行病学低血糖对认知功能的影响低血糖引发死亡的可能机制,1993-2005年，低血糖所致急诊达500万次 - 25%入院治疗 - 72%初步诊断为低血糖 - 44%报告病例的年龄65岁,美国1993-2005年间，每年380,000次急诊与低血糖相关,Diabetes Care. 2008 Mar;31(3):511-3.,低血糖增加T2DM患者机动车事故（MVA）发生风险,Diabetes Obes Metab. 2013 Apr;15(4):335-41.,采用1998-2010年美国雇员索赔数据库中接受非胰岛素降糖治疗的T2DM患者数据，评价接受非胰岛素降糖治疗的T2DM患者低血糖和事故导致医院就诊风险之间的关系,重度低血糖随年龄增加而增加,Diabetes Metab J. 2012 Aug;36(4):280-4.,重度低血糖的年龄分布,2006年1月-2009年12月31日到韩国圣玛丽医院急诊就诊的320例发生重度低血糖的糖尿病患者，回顾性分析这些患者的特点、危险因素和医疗花费,不同病程糖尿病患者的低血糖变化,低血糖症状发生变化,出汗和/或发抖作为低血糖的一项或两项重要症状,无症状提示的重度低血糖,入选411例常规治疗的T1DM患者，分析其症状性低血糖的发生频率及特点1/3患者的低血糖症状随时间而变化长病程（40年）患者中低血糖最常见提示症状（出汗、发抖）仅有25%，而相对短病程（10年）患者的出现比例为70%随病程增加，低血糖症状趋于减弱，近1/2长病程患者经历未察觉的低血糖，进而导致重度低血糖出现,病程,患者比例（%）,病程,病程,Diabet Med. 1991 Apr;8(3):217-22.,患者比例（%）,患者比例（%）,内容,低血糖的流行病学低血糖对认知功能的影响低血糖引发死亡的可能机制,问题,低血糖（药物治疗的糖尿病患者）,急性认知功能障碍,慢性认知功能障碍和/或痴呆,？,大脑葡萄糖摄取和血糖的相关性,N Engl J Med. 1985 Jul 25;313(4):232-41.,当血浆葡萄糖水平降至正常水平以下，大脑葡萄糖的摄取随之下降，两者呈线性相关,大脑葡萄糖摄取量(mg/100gm/min),血浆葡萄糖水平(mg/dl),r=0.66，P0.001N=84,大脑几乎完全依赖于葡萄糖作为其代谢和功能的能量来源大脑不能以糖原方式储存大量葡萄糖大脑不能进行葡萄糖的从头合成（糖异生）因此，大脑严格依赖于来自循环的即时葡萄糖供应（minute-to-minute模式）,定论（dogma）,0,5.0,4.0,3.0,2.0,1.0,血糖浓度 (mmol/L),抑制内源性胰岛素分泌,4.6mmol/L,3.8mmol/L,出现低血糖症状自主神经神经性低血糖症,3.2-2.8mmol/L,神经生理功能障碍诱发反应,3.0-2.4mmol/L,认知功能障碍不能完成复杂任务,2.8mmol/L,严重的神经低血糖症意识水平降低惊厥昏迷,1.5mmol/L,3.0mmol/L,广泛脑电图改变,反馈调节性激素释放胰高糖素肾上腺素,Reproduced from Hypoglycaemia in Clinical Diabetes, Frier andFisher (Eds) (2nd Edition 2007)Diabetes care, 2005,28(12): 2948-61,非糖尿病个体低血糖刺激诱发反调节激素分泌和生理的、症状的、认知的变化时对应的血糖阈值,急性低血糖导致执行认知功能受损,Diabetes Care. 2013 Oct;36(10):3240-6,分类测验：反映概念形成和问题解决能力,注：数值越低代表功能越好,Stroop测试采用一系列组合评分，以提示认知功能的较高和较低水平Stroop A 是全部4项测验的总分；Stroop B代表头两项任务的总分，可作为关键较低水平能力的提示（如，阅读、命名等）,低血糖和正糖状态下Stroop A 和B评分,低血糖和正糖状态下完成分类测验所需时间,问题,低血糖（药物治疗的糖尿病患者）,急性认知功能障碍,慢性认知功能障碍和/或痴呆,？,当血糖降至3.0mmol/L (54mg/dL) 时，复杂认知任务的能力即出现显著下降1-2认知功能障碍可逆转，但完全恢复需要血糖升至正常水平后20-75分钟3-4急性低血糖可损伤脑内多个认知区域，包括：记忆、注意力、信息处理、心理运动功能、空间能力和执行功能5-8,Am J Physiol 1991;260:E67E74Diabetologia 1995;38:14121418Diabetes Care 2000;23:893897Diabetes 2008; 57:732736Diabetes Care 2003;26:390396Diabetologia 2007;50:178185Diabetes Care 2009;32:15031506Diabetologia 2008;51:18141821,问题,低血糖（药物治疗的糖尿病患者）,急性认知功能障碍,慢性认知功能障碍和/或痴呆,？,临床现实单次 vs. 反复发作低血糖不感知儿童/青少年/成人 vs. 老年,目的：研究T1DM儿童大脑发育过程中经历的低血糖和高血糖对后期认知表现的影响。年龄：516 岁（T1DM 117例，非糖尿病对照 58例）,反复低血糖可降低空间智能和延时记忆,Pediatr Diabetes. 2008 Apr;9(2):87-95,1-2 Hypos, Early：1-2次低血糖，5岁前1-2 Hypos, Late：1-2次低血糖，5岁后3+ Hypos, Early：3次低血糖，5岁前3+ Hypos, Late：3次低血糖，5岁后,16年随访研究：早期发生过严重低血糖可显著降低儿童成年后的认知功能,目的：对28例T1DM儿童和28例健康对照者进行为期16年随访，探讨早期（10岁）暴露于严重低血糖对成年后认知功能的影响对7个认知域进行神经心理测试（记忆、运动速度、心理运动功效、注意力、问题解决能力、空间功能、语言功能）结果：早期发生过严重低血糖的儿童相比未发生者，认知评分有显著降低。尤其在问题解决、语言功能和心理运动功效方面,Diabetes Care. 2010 Sep;33(9):1945-7.,重度低血糖可致T1DM患者枕顶区脑白质容积显著降低,Diabetes. 2011 Nov;60(11):3006-14.,楔叶区脑白质%变化（mm3）,一项为期2年、纵向、前瞻性、神经影像学研究，入选75例T1DM（平均年龄12.5岁）和25例非糖尿病同胞对照者，探讨血糖极端值（glycemic extremes ）对中枢神经系统发育的影响,*,4,2,0,-2,-4,-6,Non-diabeticcontrol,T1DMNo hypo,T1DMAny hypo,DCCT/EDIC研究：糖尿病及其治疗对认知功能的长期影响,治疗的影响,低血糖的影响,高血糖的影响,探讨在DCCT后随访期间反复发作的、重度低血糖对认知功能的可能影响1,144例T1DM患者（平均年龄27岁），平均随访18年尽管患者有相对较高的反复发作重度低血糖，但未显示认知功能有显著的长期降低,N Engl J Med. 2007 May 3;356(18):1842-52.,注：认知域按图中顺序，1，问题解决能力；2，学习； 3，瞬时记忆；4，延迟回忆；5，空间信息；6，注意力；7，心理运动功效；8，运动速度,临床现实单次 vs. 反复发作低血糖不感知儿童/青少年/成人 vs. 老年,问题,低血糖（药物治疗的糖尿病患者）,急性认知功能障碍,慢性认知功能障碍和/或痴呆,？,重度低血糖T1DM儿童/青少年：可影响其后期的认知功能T1DM成人：不影响认知功能（长期）,低血糖不感知及认知功能障碍更常见于老年T2DM患者,Diabetes Care. 2009 Aug;32(8):1513-7.,注：基线、低血糖平台期30分钟的开始和结束（灰色阴影区域）和恢复正糖后30分钟,注：认知功能的评价指标：听觉警觉任务的反应时间,16,667例T2DM患者的纵向队列研究，1980-2007年，平均年龄65岁评价严重到需要住院治疗的低血糖事件是否与老年T2DM患者痴呆的发生风险增加相关,既往有过重度低血糖的老年T2DM患者，痴呆的发生风险显著增加,JAMA. 2009 Apr 15;301(15):1565-72.,研究还提示，相比无重度低血糖发生的老年T2DM患者相比，既往有过重度低血糖的患者痴呆发生风险每年增加2.39%,神经元细胞死亡1高凝状态2学习和记忆区域神经元受体的损伤3脑血管损伤,低血糖痴呆的可能机制,Diabetes Metab Res Rev. 2004;20(suppl 2):S32-S42Diabetes Metab Res Rev. 2008;24(5):353-363.Glia. 2007;55(12):1280-1286.,重度低血糖既与基线认知功能障碍相关，又加速认知功能下降,831名T2DM患者(平均年龄67岁)基线和4年后的认知功能进行评估，探讨重度低血糖与认知减退之间的相关性,注：以标准的一般能力因素“g”表示7项神经心理测试评分,Diabetes Care. 2014 Feb;37(2):507-15.,*校正年龄、性别和基线评分。Model 2 + 基线吸烟、视网膜病变，第4年数据：HDL、总胆固醇、SBP、DBP、HbA1c、卒中、TIA、心绞痛和 MI。校正年龄、性别、基线MHVS。 Model 4 +基线吸烟、视网膜病变，第4年数据：HDL、总胆固醇、SBP、DBP、HbA1c、卒中、TIA、心绞痛和 MI,前瞻性人群研究，对783例老年糖尿病患者（平均年龄74岁）随访12年发生过1次低血糖的患者，与未发生者相比，发生痴呆的风险增加2倍（34.4% vs. 17.6%, P0.001）老年糖尿病患者并发痴呆后，更易于出现低血糖（14.2% vs. 6.3%, P0.001）,老年糖尿病患者中，低血糖与痴呆呈双向相关,JAMA Intern Med. 2013 Jul 22;173(14):1300-6.,痴呆时间与先前低血糖事件的关系,低血糖事件时间与痴呆的关系,问题,低血糖（药物治疗的糖尿病患者）,急性认知功能障碍,慢性认知功能障碍和/或痴呆,？,与年龄较小的成年人相比，老年人低血糖更易于引发认知功能受损老年人的大脑相比年轻人更易受到低血糖的伤害老年人低血糖不感知倾向于发生更频繁的未察觉的低血糖恶性循环，低血糖-痴呆-低血糖,临床现实单次 vs. 反复发作低血糖不感知儿童/青少年/成人 vs. 老年,低血糖很快引起认知功能受损年龄小的儿童和老年人更易受到低血糖的伤害，随后慢性认知功能障碍风险加大预防低血糖可帮助患者免于长期损害认知功能，特别是儿童和老年人,总结,内容,低血糖的流行病学低血糖对认知功能的影响低血糖引发死亡的可能机制,6-10%的T1DM患者死于低血糖1-2自报告低血糖3和急诊4或普通病房5内发生的低血糖与死亡风险增加显著相关，且独立于其他危险因素T2DM患者中低血糖所致死亡目前尚不清楚,低血糖性死亡,N Engl J Med 2007; 356:1842-1852Diabetologia 2006; 49:298-305Diabetes care 2012; 35: 1897-1901Diabetes Res Clin Pract 2014; 103:119-28Diabetes care 2009; 32:1153-1157,NICE-SUGAR研究1CHiP研究2ORIGIN研究3VADT研究ACCORD研究4ADVANCE研究5,近期多个大型研究提示，低血糖与死亡风险增加相关,N Engl J Med. 2009 Mar 26;360(13):1283-97.N Engl J Med. 2014 Jan 9;370(2):107-18.Eur Heart J. 2013 Oct;34(40):3137-44.N Engl J Med. 2011 Mar 3;364(9):818-28. N Engl J Med. 2010 Oct 7;363(15):1410-8,ACCORD研究：低血糖,N Engl J Med 2008;358:2545-59.,ADVANCE研究：低血糖,N Engl J Med. 2008 Jun 12;358(24):2560-72.,心律失常发生率增加主要与T2DM患者的夜间低血糖有关,25例胰岛素治疗的T2DM患者，有CVD病史和/或伴发2个心血管危险因素，接受为期5天的12导联动态心电图和CGM监测2323小时有效的动态ECG和血糖测定值，134小时低血糖和1258小时处于正常血糖比较低血糖和正常血糖期间心律失常发生率的差异,Diabetes. 2014 May;63(5):1738-47.,注：Bradycardia：心动过缓；Atrial ectopic：房性异位搏动；VPB：室性早搏； Complex VPB：复杂性室性早搏 （二联律，三联律，成对出现的室性早搏，连发室早，室性心动过速),低血糖使T2DM患者心脏复极化受损,格列本脲停用2周后,平均QT间期（ms）,平均QT离散度（ms）,格列本脲停用2周后,n=8,n=13,n=13,n=8,J Intern Med. 1999 Sep;246(3):299-307.,低血糖损害压力反射敏感性,低血糖刺激后显著降低 - 心肌梗死后死亡风险增加,Diabetes. 2009 Feb;58(2):360-6,注：压力反射敏感性(baroreflex sensitivity,BRS)是指血压变化致反射性心率变化的敏感程度,主要是反映迷走神经调节的一个指标,测定BRS可定量反应心脏自主神经功能活性。,正糖钳夹,低糖钳夹,20.0,17.5,15.0,12.5,0.0,5.0,2.8,P0.04,Antecedent Clamp Glucose (mmol/L),Baroreflex Sensitivity (ms/mmHg),T1DM和 T2DM 患者重度低血糖可致多种不良临床结局 （CVD、心律失常和死亡）,Diabetes Care 2014;37:217225,一项回顾性队列研究，对2006 年1月-2012年3月日本一家国家中心内就诊的重度低血糖88例T1DM和326例T2DM患者进行生命体征、QT间期和新诊心血管疾病等情况评价,动物研究：重度低血糖引发的ECG变化,Diabetes. 2013 Oct;62(10):3570-81,动物研究：补钾可降低重度低血糖相关的死亡发生率,Diabetes. 2013 Oct;62(10):3570-81,重度低血糖状态下，有或无钾补充的大鼠死亡率,基线和重度低血糖状态下，有或无钾补充的大鼠钾水平,大鼠重度低血糖期间侧脑室注射葡萄糖可降低交感神经活动、心律失常和死亡,Diabetes. 2013 Oct;62(10):3570-81.,血糖(mg/dL),ICV 甘露醇组,ICV葡萄糖组,0,20,40,60,80,100,基线时,-120,-90,-60,-30,0,30,60,90,120,150,180,重度低血糖,ICV 甘露醇组,ICV葡萄糖组,*,0,500,1000,1500,2000,2500,去甲肾上腺素(pg/mL),基线时,重度低血糖持续时间(min),PVC发生频率(#/min),0,1,1,2,3,4,ICV 甘露醇组,ICV葡萄糖组,0,1,2,3,4,ICV 甘露醇组,ICV葡萄糖组,2度心脏传导阻滞的发生频率(#/min),*,3度心脏传导阻滞的发生率(%),0,20,40,60,80,100,ICV 甘露醇组,ICV葡萄糖组,ICV 甘露醇组,ICV葡萄糖组,室性心动过速 (v-tac