乙肝母婴阻断

乙型肝炎病毒母婴传播的预防,河南省妇幼保健院胡孟彩,一、流行病学 世界性分布 4亿 HBsAg(+)率2% 低度流行区 2%-8% 中低度流行 8% 高低度流行区 1992年 9.75%,中国卫生部 2008 2006年1-59岁 9.75%1992 降至7.18% 1-4 岁 0.96% 5-14岁 2.42% 15-59岁 8.57% 1992年以来儿童HBV感染者减少1900万,WHO 2001年指南指出HBsAg携带者中90% 是围产期感染。 HBeAg阳性母亲在围产期传染给新生儿的危 险性70%-90%，HBeAg阴性HBsAg阳性母亲 在围产期传染给新生儿的危险性5%-20%。,二、HBV母婴垂直传播 通过孕育的过程，携带HBV的女性将HBV传 播给子女。主要包括宫前感染（相关研究甚少，尚不能确证）、宫内感染、产时感染和产后感染 成为人群中新一轮的HBV储存库和传染源。 目前由此导致的慢性HBV感染无法根治,乙肝病毒感染的危害：慢性化。年龄越小， 形成持续性感染机会越大。围产期 80%持续性携带，幼儿期 （1-4岁）30%-50%，正常成人5%以下。 在婴儿时期，特别是新生儿阶段，免疫系统发育不完善，受到病毒感染时，不能有效地识别和清除病毒，形成免疫耐受状态，导致感染的慢性化,HBV感染持续致失代偿性肝硬化、肝癌,婴幼儿感染HBV 慢性HBV携带 免疫耐受状态减轻或消失 反复免疫清除期、再活动期 慢性乙肝 肝硬化 年发生率2.1% HCC 年发生率2%-3% HBV携带者发生HCC 10倍,三、血清中乙肝标记物 HBsAg阳性，目前感染，患者或病毒携带者。 抗HBs阳性，曾感染或免疫，保护性抗体。 抗HBc阳性，曾感染，病情趋于稳定。 HBeAg阳性，HBV复制，传染性强，转为慢性肝炎者多。 抗HBe阳性，感染恢复期，传染性低，病情趋于稳定。,HBV DNA阳性，HBV复制，有传染性 HBeAg阳性，HBV DNA阳性 HBeAg阴性，HBV DNA阳性 HBV前c区变异或基本c区启动子变异,我国HBeAg阴性的慢性乙型肝炎占21%，血清HBV阳性率40%。 肝脏严重炎症的组织学活动指数评分58.1% 46.0% ，严重纤维化45.3% 27.9% 平均9年随访，肝硬化发生率23% 肝癌 发生率4.4%,HBeAg阴性不表示HBV低复制和肝组织炎症的静止 HBeAg阴性的慢性乙型肝炎有世界增加趋势,乙型肝炎病毒携带： HBsAg阳性/ HBeAg阳性 HBVDNA阳性 1 年内随访3 次以上，ALT 和AST 正常，肝组织学检查 70-80%肝病理有病变，多为非特异性病变和轻度病变，20%轻、重肝炎，肝硬化；仅10%肝组织正常。,四、乙肝的传播途径 血液传播 母婴传播 性传播,母婴的传播途径 ：宫内传播 产时传播 产后及水平传播,母婴的传播途径 血源性：胎盘渗透 发生率妊娠头6个月内约为 5%，后3个月及近分娩时为25%76%。 早期流产而保胎成功的HBsAg携带者母亲对 胎儿的感染高于无流产者。 细胞源性：胎盘感染-蜕膜细胞到绒毛毛细 血管内皮细胞 外周血单个核细胞感染 生殖细胞感染 卵泡和精细胞中可检出HBVDNA,影响母婴传播的主要因素 母亲HBV感染状态：高水平复制 地坛医院乙肝母婴阻断失败组HBV DNA 为7.892.12 (log) ，显著高于阻断成功组 (6.143.42)(t=2.13,p=0.034)。 母亲HBVDNA1000MEg时，有25%-40%的阻 断失败,五、HBV的母婴阻断 母婴阻断的重点时期：围生期是乙肝母婴传播的主要时期 胎婴儿感染率在妊娠早、中期约为5%，妊娠晚期及分娩时为25%76%。,世界卫生组织 1991年提出全球儿童应接受乙肝疫苗注射。 1992年世界卫生大会提议1997年前各国把乙肝疫苗纳入免疫扩大计划。 1999年全球有超过90个国家把乙肝疫苗纳入本国的免疫计划。,我国于20世纪90年代初确定将普及儿童 乙肝疫苗接种作为我国控制乙肝流行的主 要策略。 新生儿及婴儿期 新生儿0、1、6月 可有效、长期预防HBV传播,中华肝病学会05年12月慢性乙肝防治指南 慢性HBsAg阳性携带母亲的新生儿 非活动性HBV携带母亲的新生儿 乙肝疫苗+乙肝免疫球蛋白,出生后24小时内注射HBIG，剂量应100IU，同时在不同部位注射10g重组酵母或20g 中国仓鼠卵母细胞（CHO）乙型肝炎疫苗 1个月后再注射第二针HBIG，并按程序（0、 1、6）接种乙肝疫苗。 新生儿：大腿前部外侧肌肉,CHO苗 重组CHO细胞技术为我国专有技术，用我国乙肝病毒流行株adr亚型的HBsAg基因 酵母苗 酵母技术系美国默克公司技术转让，流行株为adw亚型,母婴传播阻断中细胞免疫起主要作用，重 组酵母乙肝疫苗产生细胞免疫较早。 国产乙肝酵母疫苗的母婴传播阻断率达到80.56%-92.59% （87.8%）婴儿在出生后24小时内接种乙肝疫苗，产生的血清免疫效价最好，能较好地阻断HBV的母婴传播。,新生儿期接种乙肝疫苗后，随时间的推移，抗HBs可阴转，但仍具有对HBsAg的特异性免疫回忆反应，是再感染的有力免疫屏障。 新生儿期接种乙肝疫苗可受益终生。,计划免疫技术管理规程 阳性母亲的新生儿，第2针在第1针接种后1个月接种（12月龄）；第3针在第1针接种后6个月（58月龄）接种。 如果出生后24小时内未能及时接种，仍应按照上述时间间隔要求尽早接种。如果第2针或第3针滞后，应尽快补种。第2针和第1针间隔不得少于1个月。如第2针滞后时间较长，第3针与第2针间隔不得少于2个月，并且第1和第3针的间 隔要在4个月以上。,乙肝疫苗第一针后有30%的人产生抗体，而第二种后有50%70%，第三针后90%产生抗体。,乙肝疫苗预防HBV母婴垂直传播的作用 198名新生儿进行乙肝疫苗免疫 母亲仅HBsAg阳性的新生儿经全程免疫后， 第1年抗-HBs阳性率达97.2%，到第6年抗-HBs 阳性率仍达92.2%。 母亲HBeAg阳性的新生儿经乙肝免疫球蛋白 （HBIG）及乙肝疫苗全程接种，第1年抗-HBs 阳性率为74.4%，第6 年抗-HBs阳性率为66.0%。,HBV疫苗的长期效果 疫苗接种后存在免疫记忆，暴露HBV后可产生回忆性抗-HBs应答 对疫苗有应答者中很少有HBV慢性感染,乙肝疫苗的保护率和加强免疫问题 国产基因工程乙肝疫苗保护时间可以达到 12年，从全国来讲不常规加强。 母亲HBsAg阳性的新生儿在全程接种后复测抗体，4.6%15%的儿童不产生抗-HBs或仅产生低滴度的抗-HBs （小于10 IU/L），这些人群为对乙肝疫苗的无应答或弱应答者。 不仅包括免疫功能抑制者，也包括一些免疫功能正常者。,免疫无应答分析 疫苗因素：注射剂量不够。乙肝疫苗免疫后抗-HBs的阳转率随着疫苗的抗原含量增加而提高。 机体因素：性别、年龄、体重、遗传因素等。 接种因素：包括接种途径、接种部位、接种 针次、免疫程序等 其它因素：母亲HBV感染指标的状况、疾病 因素、不良嗜好因素、病毒变异等,低或无免疫应答 全程免疫后，检测抗体 （抗-HBs）滴度，如低应答或无应答，首先要考虑是否HBsAg阳性。 HBsAg和抗-HBs均阴性，可以重新接种一个（或两个）全程免疫，或用不同种乙肝疫苗交替使用，如酵母疫苗不产生抗体，换用CHO疫苗。正确接种6针乙肝疫苗后不产生抗HBs者5%,乙肝免疫球蛋白 成分 作用机理 使用方法 禁忌症,HBIG成分 利用自然感染HBV后产生的抗-HBs或注射乙肝疫苗后产生抗-HBs的个体之血浆制 备而成的。高浓度特异性乙肝表面抗体的免疫球蛋白，抗-HBs效价达1 1000以上。 针对HBV的特异性被动免疫制剂。,乙肝免疫球蛋白母婴阻断的机理 抗HBs与HBsAg结合，使整个Dane颗粒被机体清除，降低母血病毒颗粒，同时激活补体系统。但HBeAg存在于Dane颗粒外的游离HBeAg 和IgG HBeAg两种可溶形式， HBIG无法与之结合清除。 HBIG不能抑制HBV复制。,HBIG使用禁忌症 禁忌症：超敏性体质，IgA缺乏 使用后6周-3个月内可降低减毒活疫苗的作用：如麻疹疫苗、风疹疫苗、流行性腮腺炎疫苗、水痘疫苗,乙肝疫苗和HBIG的作用 乙肝疫苗系主动免疫，产生的保护性抗体持续时间长，并有记忆性免疫反应，故可终身受益。主要针对HBV母婴的产时、产后传播。 HBIG系被动免疫，产生的保护性抗体持续时间短，无记忆性免疫反应。主要针对HBV母婴的产时传播及填补乙肝疫苗的早期空白。,HBIG应在生后6小时之内注射，越早效果越好：乙肝病毒侵入人体后在肝细胞内繁殖，抗HBs只能在体液中不能进入肝细胞。 出生48小时后注射，其预防作用明显减小，超过7天无效。 肌注HBIG 23 h，外周血内抗-HBs水平开始升高，25天达到高峰，其半衰期平均为24.03.8天，对人体的保护时间平均为3周。 有效性与新生儿母亲HBV传染性大小有关。,中华医学会肝病学分会指南2005年12月16 日 HBsAg 阳性母亲的新生儿，出生后24 h 内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，最好在出生后12 h 内，剂量应100 IU ，同时在不同部位接种10 g 重组酵母或20g 中国仓鼠卵母细胞(CHO) 乙型肝炎疫苗。,中华医学会肝病学分会指南 2005年12月16 日 也可在出生后12 h 内先注射1 针HBIG，1 个月后再注射第2 针HBIG，并同时在不同部位接种一针10 g 重组酵母或20g CHO 乙型肝炎疫苗，间隔1 和6 个月分别接种第2 和第3 针乙型肝炎疫苗(各10 g 重组酵母或20g CHO 乙型肝炎疫苗) 。 保护率高于前者。,联合免疫： 双阳性母亲的婴儿感染率10%， 单阳性母亲的婴儿感染率4% 单用疫苗： 双阳性母亲的婴儿感染率25%， 单阳性母亲的婴儿感染率10%,乙型肝炎疫苗儿童计划免疫技术管理规程 中国CDC 2002 乙肝疫苗在28条件下贮存、运输 贮存量一般不得超过2个月的使用量 承担接种工作的接生单位必须配有可以贮存乙肝疫苗的冰箱 基层接种单位要有专人负责疫苗的管理，建立健全疫苗领发、保管制度，设立疫苗专用帐本，做到帐、苗相符 填写 新生儿首针乙肝疫苗和卡介苗接种登记卡，并由儿童监护人及时报送至其居住地所在的基层接 种单位，接生单位接种后要保留存根以备核查,谁接生谁接种第1针的原则 在家中分娩的新生儿要主动开展及时接种，第 1针乙肝疫苗接种由接生员完成，或者由预防 接种人员上门及时接种。对在家分娩率高的地 区，接种人员要做好孕妇的登记工作，可将乙 肝疫苗在预产期前预先下发给接生员保存在 4冰箱。如无冰箱可存放在避光阴凉处，在 没有温度指示标签（VVM ）情况下，存放最好 不要超过1个月（南方）或2个月（北方）,注意事项 （1）应避免将乙肝疫苗与其它疫苗在一个注射器内混合后接种。 （2）乙肝疫苗在使用前要充分摇匀，使疫苗液中的氢氧化铝胶体完全悬浮。如果未能将乙肝疫苗中氢氧化铝胶体完全悬浮均匀，或因贮藏不当导致氢氧化铝胶体呈块状，其接种效果将明显降低或完全无效。 （3）如乙肝疫苗安瓿破裂、容量不足、变质、有摇不散的凝块、超过效期，均不得使用。 （4）乙肝疫苗不得冻结，冻融后的乙肝疫苗不得使 用。 （5）乙肝疫苗接种必须严格执行安全注射操作制度。,乙肝免疫球蛋白正常为冷藏储存方式2-10，在常温下(25 摄氏度)不宜保存超过30分钟 乙肝免疫球蛋白应冷藏贮存，严禁冻结， 久存可能出现低量沉淀，但一经摇匀立即 消散。若有摇不散的沉淀、异物或安瓿有 裂纹等，均不可使用。,六、婴儿免疫后的监测 乙肝病毒的母婴阻断尚不能达到100% 免疫是否成功需较长时间的观察,接种HBV疫苗后免疫应答 高应答：100mIU/ml 低应答：10-99mIU/ml 无应答：100mIU/ml 抗HBs、抗HBc二项均阳性为免疫成功，是母婴预防后最常见的结果；如一年后抗HBc 不转阴，应查HBVDNA 抗HBs、抗HBc、抗HBe三项阳性，应查HBVDNA，如为阴性，表示预防有效 抗HBs、HBsAg同时阳性，需延长监测时间,HBsAg