帕金森病伴轻度认知功能障碍

帕金森病伴轻度认知功能障碍,青岛大学医学院附属医院黄岛院区 谢安木,帕金森病半岛论坛,帕金森病是常见的神经系统变性病。主要运动症状有静止性震颤、肌张力增高、行动迟缓、步态不稳等。,帕金森病 （Parkinson s disease，PD),帕金森病的非运动症状受到较多的关注，主要包括感觉障碍、睡眠障碍、神经精神障碍、自主功能障碍等。 其中，神经精神障碍还具体包括轻度认知障碍和痴呆等。痴呆严重影响病人生活质量，给社会造成很大负担。作为痴呆进展的危险因素，轻度认知障碍越来越受到重视。轻度认知障碍的早期纠正将会延缓PD痴呆的发生。,PD痴呆概念,帕金森病痴呆(PD Dementia，PDD）,是指患者认知损害达到痴呆程度。PDD患者的执行功能受损最严重。 流行病学显示PDD点流行率大约40%。纵向研究报道随访的绝大多数病人会继发痴呆，8年之后78%，20年后83%。 PDD对病人及陪护有非常巨大的影响，并且和日益增长的私人疗养院、发病率及死亡率有很大关系。 PDD症状性治疗是有限的，胆碱酯酶抑制剂和美金刚提供了有益的帮助，其中只有卡巴拉听取得美国食品药物管理局关于PDD的用药批准。,A、中脑横断面：对照组中脑腹侧黑质深染，PD病人（右侧）该神经元丢失B、（A图的）PD病人黑质HE染色放大后只有少数着色神经元和大量小吞噬细胞C、PD病人HE染色放大后的神经元路易氏体D、PD病人-突触核蛋白免疫染色放大后神经元内路易氏体E、PDD病人杏仁核-突触核蛋白免疫染色后路易氏体和神经突起F、PDD病人前扣带皮质-突触核蛋白免疫染色后的路易氏体和神经突起G、PDD病人脑皮质银染神经纤维缠结H、PDD病人皮质-淀粉样蛋白斑块免疫染色I、PDD病人苍白球血管缺血后组织损伤的HE染色J、PDD病人脑皮质血管病应用-淀粉样蛋白免疫染色,PD-MCI的概念,首先了解轻度认知障碍轻度认知障碍（mild cognitive impairment,MCI)是指与年龄不符的认知能力下降，而机体日常功能活动不受影响。早期MCI研究重点主要在阿尔茨海默病(AD)遗忘型MCI (amnestic-MCI) ，现多认为是AD痴呆的前驱状态。,PD-MCI 的由来及定义20 世纪80 年代末，PD轻度认知障碍是由AD中MCI概念借鉴而来，因为研究者发现很多PD病人也存在记忆缺陷。应用Petersen及DSM-IV诊断标准进一步研究发现，其PD患病时间及MMSE(简易精神状态检查）得分均在PD认知正常和PD痴呆中间，于是将这个中间状态定义为PD轻度认知功能障碍，简称PD-MCI。PD-MCI代表PD认知损害的早期阶段，也是PDD发生的一个危险因素。,PD-MCI概念,PD-MCI 的流行病学,来自于社区大样本PD 队列研究提示PD-MCI患病率在20%55% ： 英国Foltynie 等报道，36%早期PD病人患有MCI； 荷兰Muslimovic等报道，24% 新诊断的PD病人存在MCI； 挪威学者报道PD-MCI的患病率在18.9%。,PD-MCI流行病学,各地PD-MCI发病率不同与PD-MCI不同定义的使用有关。 MDS工作组复习大量横断面研究，总共纳入6篇文献，分析得出PD-MCI的平均患病率为26.7%。,PD-MCI流行病学,PD-NC-指PD病人但认知正常,2011年MDS工作组PD-MCI患病率,PD-MCI流行病学,PD-MCI 的发病机制,非PDD 病人认知损害大都与多巴胺能、胆碱能及其他神经递质有关。,低多巴胺能状态，比如多巴胺治疗启动之前、左旋多巴或多巴胺能药物撤药时，与管理失能、精神弹性下降和工作记忆受损有关。 多巴胺能治疗可以提高PD 病人神经心理测试值，对觉醒、注意力、计划任务、认知弹性及淡漠等方面产生非特异性影响。,PD-MCI发病机制,胆碱能系统也被认为和认知下降有关，这与Meynert 基底核退行性变、皮质胆碱能活动减少、额颞叶乙酰胆碱转移酶减少有关。胆碱能系统的缺陷可能和PD注意力、学习和记忆有关。,PD-MCI发病机制,PD-MCI 的临床特点,主要影响记忆性和非记忆性认知领域。患者典型的主诉包括处理事情慢、多任务或计划困难、注意力下降以及找词困难。 认知领域如管理能力、注意力、视空间能力、语言和记忆能力等存在一项或多项损害。可分为非记忆性单一认知领域、非记忆性多认知领域，记忆性单一认知领域、记忆性多认知领域损害等。,PD-MCI临床特点,按个亚型发生频率大小排序如下: Caviness et al 研究结果： 非记忆性单领域 记忆性单领域 =非记忆性多领域 记忆性多领域 Aarsland et al 研究结果： 单领域(注意力/管理 /视空间障碍) 记忆性单领域 记忆性多领域 非记忆性多领域,PD-MCI临床特点,PD-MCI临床特点,记忆性或皮层性认知受损更严重，但非记忆性单一认知领域受损在PD-MCI 病人中占主导，其中管理领域认知受损最常见。,Caviness 等发表论文研究了86位PD病人，分为PD-NC(PD认知正常）、PD-MCI、PDD三类，并将PD-MCI各亚型也进行了详细统计。,PD-MCI的诊断,1,根据UK PD Brain Bank Criteria诊断为帕金森病,2,PD背景下，病人家属陈述或临床医生发现逐渐的认知能力下降,3,神经心理测试认知能力受损（后附神经心理测试评定量表）,4,认知损害不能明显干预病人功能独立性,PD-MCI诊断标准-纳入标准,PD-MCI的诊断,PD-MCI诊断标准-排除标准,1,MDS推荐的PDD诊断成立,2,认知损害可以用其他原因解释（例如糖尿病、中风、抑郁、代谢异常、药物副作用以及大脑损伤等）,3,PD相关并发症（例如运动障碍、严重的焦虑、心理障碍等）影响认知测试,PD-MCI的诊断,PD-MCI参考测试的神经精神评定量表组合,PD-MCI诊断,PD-MCI的评估方式 简化的评估VS详细的评估。,简化评估,PD-MCI的诊断,详细评估,PD-MCI的诊断,PD-MCI亚型分类,认知损害的亚型a） 单一认知领域PD-MCI 2 项测试显示该领域认知损害而其他 领域未受损。b）多认知领域PD-MCI 2 个或更多认知领域至少1 项测试显示认知损害。,PD-MCI的诊断,PD运动并发症和非运动症状可以影响PD认知功能，因此也影响PD-MCI的诊断。运动症状的不同的“开”或“关”状态会有不同的认知表现；涉及到时间元件和运动需要的神经心理测试，PD病人很难完成。非运动症状如抑郁、焦虑、冷漠、精神错乱、劳累、睡眠障碍在PD病人很常见，尤其是在认知损害和痴呆病人，这些相关的非运动症状可能会干预认知测试和神经心理测试结果。因此，PD病人运动并发症和非运动症状给PD-MCI的诊断形成了极大的挑战。,PD-MCI的诊断,PD-MCI诊断需要注意以下几点,PD-MCI神经病理学,目前PD-MCI 的神经病理学研究较少。PD 病人活检表明，认知正常、临界认知损害以及轻度认知损害都在神经病理3 4 期。神经病理3 期存在早期PD 的认知受损，其主要特点是黑质神经元和基底前脑大细胞核投射神经元改变，基底前脑和前额叶皮层胆碱能缺陷可能与PD 认知缺陷有关。神经病理4 期涉及边缘结构包括前内侧颞叶皮质层，与记忆有关。Adler 等报道PD-MCI 不同患者有不同的路易体分布区域、淀粉样沉积、神经纤维团等，主要累及边缘系统或新皮质。未来研究需要查明PD-MCI 的神经病理与各亚型的关系,PD-MCI的生物学标记,包括基因、脑脊液和神经影像在内的PD-MCI生物学标记正在研究中，未来的研究将会探索这些生物学标记的联合应用，并在PD-MCI诊断标准的体现。,PD-MCI的生物学标记-基因学,tau MAPT H1/H1 基因型是进展为PDD的危险因素；,其他基因包括COMT多态性和BDNF Val66Met基因型与特定的认知领域受损及PD病人能力下降有关。COMT基因功能性位点改变(COMT Val158Met)使得前额叶皮层多巴胺调节酶变化，因此基因变异可能影响了管理能力.Val/Val多态性导致多巴胺分解代谢增加，减少了后突触多巴胺能的刺激，Met/Met多态性导致COMT酶活性降低，多巴胺水平升高,PD-MCI的生物学标记-基因学,PD-MCI的生物学标记-脑脊液,关于PD认知下降的脑脊液生物学标记包括和AD相关的脑脊液生物学标记（例如A1-42降低、总的tau蛋白和磷酸化tau蛋白升高）。,研究显示CSFA1-42 减少和PD早期认知下降有关。研究显示A1-42在PD-MCI病人和PD痴呆病人都是下降的，总的tau蛋白是无变化的，磷酸化tau蛋白在PD-MCI病人是显著下降的。对于大于90%的记忆性MCI或AD病人，PD-MCI病人大约1/3存在异常增高的磷酸化tau/A1-42 比值。,PD-MCI的生物学标记-脑脊液,PD-MCI的生物学标记-神经影像学,研究发现PD-MCI病人在额叶和颞叶不同程度的灰质减少。小样本PD-MCI病人MRI前尾状核肥大和后脑室扩大； 神经代谢研究显示PD-MCI病人在顶叶及额叶相关区域代谢减低； PD-MCI神经病理可能和PDD和AD有相同特点。,对比大样本的PD病人显示，记忆性PD-MCI患者楔前叶、左额叶及左运动皮层、右颞叶及前额叶区域灰质减少。PD-MCI多认知领域受损的病人受累的区域相似但是范围更广。和PD非MCI病人相比，PD-MCI病人MRI侧脑室和第三脑室扩大，第四脑室大小和PD-MCI病人的记忆高度相关。另一项研究运用两套不同的方法分析PD认知正常、PD-MCI、PDD影像显示，PD-MCI患者前额叶皮质层和颞叶的灰质减少或者两者有相似的局部脑量。,PD-MCI的生物学标记-神经影像学,运用FDG-PET，非痴呆PD病人相关额叶和纹状体区代谢减少，小脑蚓和齿状核代谢相对增加。应用PET研究了单一认知领域和多认知领域受损的PD-MCI病人，研究表明多领域受损PD-MCI病人的前额叶和顶叶糖代谢减低，单一认知领域受损的PD-MCI病人在相同的脑叶糖代谢减低但是程度较前者小。将认知正常的PD病人、记忆性MCI（除外PD）、健康对照组和PD-MCI病人对比发现。和记忆性MCI（除外PD）病人相比，PD-MCI在顶叶区代谢降低明显，而记忆性MCI病人在颞叶中部代谢减低。另外，和认知正常的PD病人及健康对照组相比，PD-MCI在顶叶、颞叶、枕叶广泛区域代谢降低。运用SPECT以及PET的影像学研究显示，后皮质区代谢损害是和PDD病人异常区域是相似的。后皮层明显异常支持PD-MCI局部肥大或代谢改变，并且可能跟PDD或AD有相同特点。,PD-MCI的生物学标记-神经影像学,PD-MCI 的治疗,目前，针对PD-MCI 的临床研究试验和治疗性干预比较有限。,多巴胺治疗比如左旋多巴或多巴激动剂对认知有不同的影响，对一些PD 病人可能提高其认知功能，其他的可能没有作用。随机双盲研究表明雷沙吉兰在管理能力和注意力等认知任务中明显进步。托莫西汀( 去甲肾上腺素再摄取抑制剂) 提高了管理能力的得分，但有轻度躁狂、睡眠减少以及胃肠道反应等不良反应。胆碱酯酶抑制剂和美金刚治疗在PDD 病人中已经在研究，但在PD-MCI 方面还未开展.,PD-MCI治疗,危险因素,应激,不管PD 患者是否存在认知损害，危险因素如心血管疾病以及相关抑郁和应激的纠正及治疗都是有益的。社会干预、运动疗法、认知刺激具有一定效果。,PD-MCI治疗,潜在影响认知的非PD治疗应当避免或是慎重应用。 抗胆碱能药物 金刚烷胺 三环类抗抑郁药 托特罗定和奥昔布 地西泮越来越多的关于PD 认知康复的文献表明计算机项目可以提高病人在管理能力、注意力、视空间能力以及记忆测试方面的成绩，但是还需要严格的试验研究。,PD-MCI治疗,PD-MCI