COPD临床评估与治疗的热点问题

COPD临床评估与诊治热点问题,呼吸疾病国家重点实验室广州呼吸疾病研究所广州医科大学第一附属医院陈荣昌,GOLD 2013,定义与概述 诊断与评估治疗的选择稳定期COPD的治疗急性加重的治疗COPD与共患病,Updated 2013,COPD是一种可预防和治疗的常见疾病，其特征是持续存在的气流受限。气流受限呈进行性发展，伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应的增加。急性加重和伴发病影响患者整体疾病的严重程度。,GOLD 2013,COPD定义（GOLD 2013）,Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPDCOPD所致的疾病负担,COPD是全球主要的疾病和死亡原因由于持续的暴露于发表的危险因素和老年化，COPD的负担预计在未来数十年将会不断增加.COPD导致显著的经济 负担,调查人口（40岁以上） : 20,000COPD总患病率 8.2%, 男性：12.4% ，女性 5.1%,中国的COPD流行病调查,19.30% (140万),19.10% (140万),脑血管疾病,17.60% (128万),COPD,15.0% (100万),心血管疾病,1.2% (90,000),糖尿病,死因 % (2000年),MOH Disease Control Department and NCDC. Report on Chronic Disease in China. 2006.Kong Lingzhi. 2005 Report in NCDC Annual Conference.,肿瘤,COPD中国人群的主要致死病因 (2000年),中国COPD 死亡率 （2000年: 近128万）,中国慢性病报告. 中国疾病预防控制中心. 2006. 中国卫生统计年鉴2009.,在中国，COPD被严重诊断不足,在调查中，所有被诊断为COPD的患者中，仅有35.1%的患者以往曾被确诊为COPD，提示COPD被严重诊断不足。,Zhong et al. AJRCCM 2007;176:753-760,8,相当多数的COPD患者对病情严重度认知不足,Rennard S, et al. Eur Respir J 2002; 20:799805,认为病情轻中度的患者比例,75.2% 60.3% 35.8%,客观反映呼吸困难程度：轻重,主观感知病情严重度：轻重,MRC评分,严重度%,9,中国COPD患者治疗不足：用药依从性差约半数患者自行减量或停药,何权瀛等. 中国实用内科杂志 2009;29(4):354-357.,10,COPD临床诊治中的热点问题,临床表型和生物标记物-个体化治疗治疗的反应与患者的期望支气管舒张剂的选择支气管舒张剂与联合治疗的比较抗炎治疗的探索多种药物的联合应用早期干预AECOPD的异质性与个体化治疗共患病的处理康复治疗,（1）慢阻肺-支气管哮喘重叠综合征：ICS+长效支气管舒张剂；（2）非频繁加重表型：长效支气管舒张剂和/或茶碱；（3）以慢支炎为主频繁加重表型:长效支气管舒张剂+ICS和PDE-4抑制剂（罗氟司特）等；（4）以肺气肿为主的频繁加重表型：长效支气管舒张剂(+ICS); (5) 局部肺气肿特别明显：肺减容术,一、COPD临床表型与治疗选择,Miravitlles M, et al. Treatment of COPD by clinical phenotypes: putting old evidence into clinical practice. Eur Respir J 2013, 41: 1252-1256.,初步的研究探索结果，多数个体难以明确分到某一表型,稳定期COPD炎症介质谱对治疗反应性的预测作用研究 硕士研究生：柳威 导 师：陈荣昌教授,诱导痰结果,COPD血清生物标记物的表达,二、治疗的期望与评估,COPD治疗后肺功能变化（与哮喘比较）,COPD肺功能的动态变化（使用支气管扩张剂后FEV1）,校正的平均 FEV1 变化量(mL),0,24,48,72,96,120,156,时间 (周),1524152115341533,1248131713461375,受试者人数,1128121812301281,1049112711571180,979105410781139,906101210061073,819934908975,*与安慰剂相比p 0.001; 与沙美特罗和丙酸氟替卡松相比p 0.001,Calverley et al. NEJM 2007,FEV1改善率频数分布图,Group3：5%FEV1 change ratio10%,稳定期重度COPD治疗后的变化,男性，72岁反复咳嗽、咳痰30多年，劳力性气促8年治疗前步行100m，生活可以自理治疗前/后FEV1: 0.78L0.77L,COPD治疗的目标与评价,临床指标： 症状、运动耐受能力、生活质量（短时，轻微） 急性发作、病死率等（长期规范治疗）生理学指标：FEV1：改善轻微肺容量变化（功能残气量和动态过度充气）：改变比FEV1更明显，与呼吸困难和运动耐受能力改善有更好的相关呼吸动力学变化：呼吸肌肉力量、呼吸中枢驱动新的评价指标： HRCT，炎症介质谱等,死亡率,生活质量,气道炎症,肺功能加快下降,反复急性加重,COPD急性加重与疾病进展,Wedzkha JA, et al. Lancet 2007;370:786-796,23,COPD管理目标: 实现当前最佳控制和减少未来风险,COPD的治疗目标,最佳COPD控制,停止吸烟,获得,当前最佳控制,预测因子,未来疾病风险,减少,通过以下因素评估,通过以下因素评估,症状,急性加重,健康状态丧失,急性加重药物治疗,肺功能/结构丧失,死亡率,未来共病情况,达到,降低,预测,肺功能/结构,共病,每日活动,健康状态,缓解药物的使用,Presented from ERS2009,三、支气管舒张剂的选择,短效2短效抗胆碱能药物（异丙托品）长效抗胆碱能药物（噻托溴胺）长效2甲基黄嘌呤（茶碱）新的长效支气管舒张剂（Indacaterol，每天1次用药）联合用药,Indacaterol provides 24-hour bronchodilation in COPD: a placebo-controlled blinded comparison with tiotropium,Claus Vogelmeier, Respiratory Research 2010, 11:135,新的长效2激动剂,茚达特罗（Indacaterol ）是作用维持24小时，每天使用1此的长效2激动剂，其支气管舒张作用大于福莫特罗和沙米特罗，与噻托溴铵相似（A级）茚达特罗可以显著改善气促、健康状况和急性发作（B级）其安全性与安慰剂相似，除了部分病人吸入药物时咳嗽 (24 % vs 7 %) 。,Kornmann O, Dahl R, Centanni S, et al. Eur Respir J 2011;37:273-9.Dahl R, Chung KF, Buhl R, et al; Thorax 2010;65:473-9.Buhl R, Dunn LJ, Disdier C, et al, Eur Respir J 2011;38:797-803.Chapman KR, Rennard SI, Dogra A, et al, Chest 2011;140:68-75.,T,T,T,T,T,T,长效支气管舒张剂联合应用对FEV1的作用,Van Noord JA, et al. Eur Respir J. 2005;26:214-222.,1,1,* P0.03 vs formoterol, * P0.02 vs tiotropium, * P0.02 vs formoterol, * P0.1,Aaron et al. Ann Int Med. 2007; 146:545,Change in FEV1 (ml),4,36,20,52,Time (weeks),0,180,120,90,60,30,0,150,p=0.049,Optimal Study 肺功能（FEV1）,Aaron et al. Ann Int Med. 2007; 146:545,0,-2,-4,-6,-10,-8,4,36,20,52,Change inSGRQ Totalscore,Time (weeks),Tiotropium+ Placebo,Aaron et al. Ann Int Med. 2007; 146:545,0,Optimal Study 健康状况,p=0.02,p=0.01,七、早期干预,69,47,EUROSCOP,UPLIFT stage II,49,47,ISOLDE (II-III),59,55,UPLIFT III,UPLIFT IV,38,23,Stage I,Stage II or II&III,Stage IV,Stage III,FEV1 (ml/yr)下降,60ml/yr,50 ml/yr,40 ml/yr,20 ml/yr,BRONCUS (75% GS II),TORCH (II:35%) (III-IV: 65%),LHSII,越是“轻度”COPD，FEV1下降越快,Exacerbations per year, 2,1,0,mMRC 0-1CAT 2CAT 10,GOLD 3,GOLD 2,GOLD 1,SAMA prnor SABA prn,LABA or LAMA,ICS + LABAor LAMA,Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD稳定期COPD: 推荐首选的药物治疗,A,B,D,C,ICS + LABAand/or LAMA, 2013 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,包括ICS的联合治疗是否适合与中度COPD（TORCH研究的亚组分析）,受试者百分比（%）,过去1年中已报道的急性加重的次数,40% 患者在研究前1年并无急性加重,0,10,20,30,50,60,严重, 50%,30% 50%,非常严重,30%的中度COPD患者,40,Calverley et al.AJRCCM 2008; 178: 332-338,即使对既往无急性加重史的COPD患者，舒利迭也能预防急性加重,Jenkins CR, Calverley P, Anderson J, et al. ERS 2007,对FEV150%的COPD患者及早使用舒利迭能延缓疾病进展,TORCH data, presented from APSR2008,对FEV150%的COPD患者及早使用舒利迭 能降低所有原因死亡率,患者数 535 562,TORCH data, presented from APSR2008,八、急性加重的异质性与个体化治疗,COPD急性加重的诱因和机制,Wedzicha JA. Lancet 2007；370：786-796Antonio Anzueto. Proc Am Thorac Soc 2007；4：554564,COPD气道炎症越严重，病理生理改变越明显，导致症状加重，使患者寻求医疗帮助，通常被诊断为急性加重。,全身性炎症,支气管狭窄；水肿；痰液,呼气性气流受限,心血管疾病,动态性肺过度充气,病毒,x,x,慢性炎症基础上发生的急性炎症加重COPD急性加重机制,AECOPD的诱发因素是什么？,呼吸系统感染（细菌、病毒、偶有真菌）气道痉挛（空气污染，气候改变等导致）药物治疗的中断排痰障碍其它：不适当吸氧、镇静剂或利尿药，呼吸肌疲劳等病合类似AECOPD的表现：并心功能不全、气胸、胸腔积液、返流误吸,Anthonisen分型,标准: 1)气促加重 2)咳嗽痰量增加 3)脓性痰,7,标本的百分比,100,25,50,75,N=121 （痰标本数）,PMN 25,Gram Stain,Culture Positive,10 cfu/mL,脓性(n=87),粘液性 (n=34),Stockley RA, et al. Chest. 2000;117:1638-1645. Permission requested.,AECOPD的临床特征脓性痰,细菌感染相关的AECOPD伴有炎症的增加 脓性痰与粘液痰的比较,Adapted from Gompertz S, et al. Eur Respir J. 2001;17:1112-1119.,AECOPD时CRP的增高 脓性痰与粘液痰的比较,* P0.05 versus exacerbation, # P0.005 versus exacerbation, * P0.001 versus exacerbation with mucoid sputum,*,0,80,40,20,粘液痰,60,脓性痰,CRP mgL-1,*,#,第一天 (就诊),第56 天(临床稳定状态),Reproduced with the permission of European Respiratory Society Journals Limited. Changes in bronchial inflammation during acute exacerbations of chronic bronchitis. Gompertz S, et al. Eur Respir J. 2001;17:1112-1119.,AECOPD病原体的复杂性,病毒流感病毒1,2副流感病毒1,3呼吸道合胞病毒(RSV)1,2人类偏肺病毒 1小核糖核酸病毒1,3冠状病毒3,细菌常见的1流感嗜血杆菌卡他莫拉菌肺炎球菌金黄色葡萄球菌重症急性加重时常见的1铜绿假单胞菌G-杆菌非典型病原体3肺炎衣原体肺炎支原体军团菌,1. Sykes A, et al. Proc Am Thorac Soc. 2007;4:642-646. 3. Martinez FJ. Proc Am Thorac Soc. 2007;4:647-658. 2. Rohde G, et al. Thorax. 2003;58:37-42,AECOPD分离到的常见细菌与气流受限的关系,P=0.016 for differences in distributions,Percent,47,27,23,23,33,13,30,40,63,0,10,20,30,40,50,60,70,Stage I,Stage II,Stage III,S pneumoniae and Gram positive cocci,H influenzae/M catarrhalis,Enterobacteriaceae/Pseudomonas spp,Eller J, et al. Chest. 1998;113:1542-1548. Permission requested.,PCR检测病毒的研究结果,NR = not reported,Adapted from Ramaswamy M, et al. COPD. 2009;Feb:64-75.,多次分离到RSV与 FEV1下降加快相关,Annual Decline in FEV1 (mL/year),*,* P=0.01 versus lower RSV,Adapted from Wilkinson TM, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173:871-876.,急性加重的恢复:病毒与非病毒感染比较,Non-Viral ExacerbationViral Exacerbation,80,0,0,100,40,20,10,20,30,40,Days from Onset of Exacerbation,50,60,% Exacerbations Recovered,60,P=0.006 for viral versus non-viral infections,Reprinted with permission of the American Thoracic Society. Copyright American Thoracic Society. Seemungal T, et al. 2001. Respiratory viruses, symptoms, and inflammatory markers in acute exacerbations and stable chronic obstructive pulmonary disease. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 164:1618-1623. Official Journal of the American Thoracic Society. Diane Gern, Publisher.,病毒与细菌的复合感染增加对肺功能和症状严重程度的影响,PPM = potentially pathogenic microorganisms* P0.05 versus cold and bacterial pathogen,+,* P0.05 versus correspondingly labeled categories,No PPM & No Cold,PPM Alone,Cold Alone,Cold & Bacterial Pathogen,*,0,1,2,3,4,5,Exacerbation Symptoms Count,No PPM & No Cold,PPM Alone,Cold Alone,Cold & Bacterial Pathogen,*,+,* +,Severity of Fall in FEV1 (% of Baseline),Reproduced with permission of Chest, from “Effect of interactions between lower airway bacterial and rhinoviral infection in exacerbations of COPD”, Wilkinson TM, et al, Vol 129, Copyright 2006; permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.,AECOPD与血浆炎症标志物的增加,Reprinted with permission of the American Thoracic Society. Copyright American Thoracic Society. Hurst JR, et al. 2006. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 174:867-874. Official Journal of the American Thoracic Society. Diane Gern, Publisher.,AECOPD时肺部炎症与肺功能下降有关,Changes in Sputum Neutrophilsat Exacerbation (106/g),N=64r=0.325P0.001,Percent Decrease FEV1 at Exacerbation,100,75,50,25,0,-5,0,5,10,15,20,25,30,35,Papi A, et al. 2006, “Infections and Airway Inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Severe Exacerbations ,” American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Vol 173:1114-1121. Official Journal of the American Thoracic Society American Thoracic Society, Christina Shepherd, Managing Editor, 12/18/08.,AECOPD时气道中性粒细胞增加,* P0.01 versus stable disease,*,300,0,Median Neutrophils/mm2,250,200,100,150,50,This study shows that the numbers of neutrophils was significantly increased during exacerbations (P0.01).,Acute Exacerbation, Neutrophil,Stable Disease,Exacerbations,Adapted from Saetta M, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1994;150:1646-1652.,不同的诱发因素都伴有中性粒细胞的增加,* P0.001,E=Exacerbation requiring hospitalisationC=Stable convalescence,Reprinted with permission of the American Thoracic Society. Copyright American Thoracic Society. Papi A, et al. 2006. Infections and airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease severe exacerbations. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 173:1114-1121. Official Journal of the American Thoracic Society. Diane Gern, Publisher.,一项对AECOPD患者气道的活检研究显示： 气道粘膜嗜酸性粒细胞显著增高,研究显示COPD患者急性加重期气道粘膜嗜酸性粒细胞显著增加，是COPD稳定期嗜酸性粒细胞的30倍,Saetta M,et al.AJRCCM.1994;150:1646-1652.,AECOPD时支气管嗜酸细胞增加,0,100,50,*,EG-2-positive Cells in Bronchial Biopsies (cells/mm2),Subjects with bronchitis and nearly normal FEV1 during exacerbations had, on average, 30-fold more eosinophils in their bronchial biopsies than did those examined under baseline conditions (P0.001).,Acute Exacerbation, Neutrophil,Stable Disease,Exacerbations,* P45岁的20,296例个体的分析,肺功能损害及伴发病与COPD患者死亡风险密切相关,Eur Respir J. 2008 Oct;32(4):962-9.,无伴发病1项伴发病2项伴发病3项伴发病,伴发病：糖尿病、心血管疾病、高血压GOLD：慢性阻塞性肺疾病全球策略,限制性通气功能障碍,正常,危险比,气流受限不是气促的唯一因素,Extent of breathlessness and airflow limitation are significantly related There is considerable overlap between GOLD stage and extent of breathlessness,ECLIPSE Baseline data,Total population,GOLD stage,Rho=-0.36, p0.001,Agusti A et al. Resp Res 2010,COPD伴发病和全身表现的机制,肺癌,外周肺炎症,缺血性心脏病,心力衰竭,骨质疏松,糖尿病代谢综合征,正色素性贫血,抑郁,全身炎症IL-6,IL-1,TNF-,骨骼肌萎缩恶液质,急性时相蛋白:C反应蛋白血清淀粉样蛋白A表面活性蛋白D,“溢出”,Barnes PJ et al, Eur Respir J.2009;33:11651185,骨骼肌萎缩恶液质,急性时相蛋白:C反应蛋白血清淀粉样蛋白A表面活性蛋白D,全身炎症IL-6,IL-1, TNF-,缺血性心脏病,心力衰竭,抑郁,骨质疏松,糖尿病代谢综合征,正色素性贫血,IL-6：白介素6IL-1：白介素1 TNF-：肿瘤抑制因子,共同的致病因素炎症反应和全身的影响气道的损伤和清除能力下降疾病间的相互影响？共同的易感基因？,COPD伴发病处理：总体原则,伴发病存在严重影响COPD疾病进展，需要积极治疗各种伴发病均应按照各自常规指南进行治疗，目前无依据表明合并COPD时需要改变各种伴发病的治疗方案,GOLD 2011,COPD合并缺血性心脏病（IHD）处理原则,COPD患者中IHD发病率增加，但容易被忽略/诊断不足一、COPD患者合并IHD治疗：应该按照IHD指南进行治疗。应用阻断剂：如果有1阻断剂应用指征，推荐使用选择性1阻断剂治疗，其有益的一面高于治疗带来的潜在风险，即使重症COPD患者也如此。 二、IHD患者的COPD治疗：按COPD常规治疗进行在合并存在不稳定心绞痛时，应该避免使用高剂量的2激动剂。（注意个体化的问题）,GOLD2011,合并心力衰竭（HF）的处理原则,常见：30%稳定期的COPD患者合并一定程度的HF（与AECOPD鉴别） 大约 30%的HF患者临床上合并COPD（住院需求增加） HF、COPD和哮喘是呼吸困难的常见原因（尤其是老年人） 一、COPD患者合并HF治疗：HF应该按照常规HF的指南进行治疗 （临床上常因为COPD使HF不能获得充分治疗）选择性1阻断剂：改善HF的生存率，而且安全 比索洛尔（bisoprolol ）治 疗COPD患者合并HF 时，FEV1有一定程度的降低，但未出现症状和生命质量的恶化，临床获益明显高于潜在风险 二、 HF患者的COPD治疗：COPD应该按常规进行治疗重症HF患者吸入2 激动剂治疗需要密切观察随诊（有个别研究报道HF 患者吸入2 激动剂治疗增加了死亡和住院的风险）,GOLD2011,合并高血压（HBP）的处理原则,高血压是COPD最为常见的伴发病，对疾病预后有影响。 一、COPD患者合并高血压的治疗：高血压应该按照高血压指南进行常规治疗有指征应用时，应该选择选择性1阻断剂。 二、高血压患者的COPD治疗：COPD应该按常规进行治疗,GOLD2011,十、康复治疗,COPD中膈肌无力和疲劳的因素,初长和形状的改变肌肉萎缩能量供应不足负荷增加能量和体液因素神经反射与行为调节其他,GOLD 2013明确提出：所有患者都能够从康复治疗中获益,COPD呼吸康复治疗,ACCP-AACVPR CHEST.2007;131:4S-42S,对有症状、日常生活能力下降的慢性呼吸系统疾病患者采 取的多学科综合干预措施在患者个体化治疗中加入综合性呼吸康复方案,提高运动耐力，改善健康相关生活质量减轻呼吸困难症状增加患者参与社会活动的能力,定 义,目 的,患者评估 健康教育运动训练 （呼吸训练、下肢和上肢运动训练）营养支持 社会心理支持,内 容,康复训练与药物（噻托溴铵）对运动耐量的影响,Casaburi et al. Chest 2005;127:809-17,康复的作用,踏车康复锻炼后运动耐力改善的生理学机制？,广州医学院第一附属医院广州呼吸疾病研究所陈瑞*、陈荣昌等*（目前工作单位：中山大学第二附属医院）,结果:运动耐力的变化,最大运动耐受量（瓦）实验组 61.009.57 71.607.84对照组 61.338.08 65.0011.36 p0.01恒定功率运动耐受时间（分钟）实验组 7.003.40 18.106.54对照组 9.403.36 9.602.19p0.001,运动过程中的吸气流量储备和肺容量变化,COPD患者康复后运动耐力改善的多因素分析,多元逐步回归分析：运动耐受时间（T）增加的相关因素自变量：IC、f、VT、FLOWreserve、MIP、PIF、VE 7个自变量对T的预测性。仅运动过程中动态过度充气（IC）是运动耐受时间增加（T）的最主要相关因素（p0.05)。,研究结论,踏车康复训练：改善运动耐受力改善的相关机制：可能是众多因素综合作用，其中有统计学显著性意义的指标包括有： * COPD患者在运动过程中的通气需求，减轻运动