阿帕替尼在非小细胞肺癌中的治疗探索

1,东南大学医学院附属徐州中心医院,阿帕替尼在晚期非小细胞肺癌中的治疗探索,内 容,二、阿帕替尼临床研究进展,一、研究背景,三、阿帕替尼治疗晚期肺癌期试验,3,研 究 背 景,血管生成是肿瘤生长的关键机制,Hanahan D, et al. Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.,血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一,持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关,ClinOncol,2001;19:1207-1225.,相关,6,抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法,抗肿瘤血管生成示意图,阻断血管生成,Folkman J. N Engl J Med.1971;285:1182-6.,VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路,VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。,Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May 2006),VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。,8,VEGFR2在血管生成中起首要作用,VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多条下游信号通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。,Holmes K, et al. Cell Signal. 2007;19(10):2003-12.,9,与传统治疗相比，通过多项作用提高化疗疗效,1. Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004; 350:2335-2342. 2. Jain RK. Nat Med 2001; 7(9):987-990. 3. Margolin K. Curr Oncol Rep 2002; 4:20-28. 4. Hu L, et al. Am J Pathol 2002; 161(5):1917-1924. 5. Kaya A, et al. Respir Med 2004; 98:632-636.6. Des Guetz G, et al. Br J Cancer 2006; 94:1823-1832. 7. OByrne KJ, et al. Br J Cancer 2000; 82(8):1427-1432. 8. Yuan A, et al. Int J Cancer (Pred Oncol) 2000; 89:475-483. 9. Escudier B, et al. Lancet 2007; 370:2103-2111.10. Dickson PV, et al. Clin Cancer Res 2007; 13:3942-3950. 11. Sandler A, et al. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550. 12. Miller K, et al. N Engl J Med 2007; 357:2666-2676. 13. Gerber HP, Ferrara N. Cancer Res 2005; 65:671-680.14. Mabuchi S, et al. Clin Cancer Res 2008; 14:7781-7789. 15. Wild R, et al. Int J Cancer 2004; 110:343-351. 16. Mesiano S, et al. Am J Pathol 1998; 153(4):1249-1256. 17. Willett CG, et al. Nat Med 2004; 10(2):145-147.18. OConnor JPB, et al. Clin Cancer Res 2009; 15:6674-6682. 19. Prager GW, et al. Mol Oncol 2010; 4:150-160. 20. Ribeiro SCC, et al. Respirology 2009; 14:1188-1193. 21. Watanabe M, et al. Hum Gene Ther 2009; 20:598-610.22. Bellati F, et al. Invest New Drugs 2010; 28:887-894. 23. Huynh H, et al. J Hepatol 2008; 49:52-60. 24. Ninomiya S, et al. J Surg Res 2009; 154:196-202. 25. Bergers G, Benjamin LE. 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Nature. 2005; 438:967-974.,抗VEGF/VEGFR的主要药物概览,13,血管靶向药治疗非小细胞肺癌,14,阿帕替尼的研究背景,抗血管生成的靶向治疗是目前治疗非小细胞肺癌的热点 之一高度选择性的VEGFR2小分子抑制剂（化学1.1类新药）拥有自主知识产权获得II/期临床研究批件（2009年），批件号2009L03464第一个适应症（晚期胃癌），获得CFDA上市批准（2014年）,2017/12/4,15,药物作用机制,抗VEGF-1抗体,适配体,可溶性VEGFR,VEGF捕获,抗VEGF抗体,抗VEGF-2抗体,阿帕替尼,16,阿帕替尼作用机制,阿帕替尼体外对VEGFR-2激酶活性产生高度、选择性抑制,17,有效抑制血管内皮细胞增殖和血管新生,有效抑制血管内皮细胞管腔形成,有效抑制微血管生成,阿帕替尼对对大鼠动脉环的微血管抑制作用,18,阿帕替尼对EGFR野生型肺癌的抗肿瘤活性,人肺癌A549裸鼠移植瘤,人肺癌NCI-H441裸鼠移植瘤,阿帕替尼 200 mg/kg,阿帕替尼 200 mg/kg,2017/12/4,19,组织分布实验结果显示，阿帕替尼在药效靶器官（如肝、肠、胃和肺）中分布较高。,20,阿帕替尼高度选择性抑制剂VEGFR-2，避开其他血管靶向小分子抑制剂的脱靶效应（如由于对c-KIT, FLT3抑制而产生的骨髓抑制）体外细胞毒性低，预示临床中骨髓抑制作用可能较低体内对EGFR野生型肺腺癌裸鼠抑制瘤抗肿瘤作用显著通过抗肿瘤新生血管发挥抗肿瘤作用,小 结,阿帕替尼在肺癌中的临床研究介绍,22,期临床研究,临床前有效性及安全性结果支持进入临床研究,期的临床研究设计,耐受性研究：考察耐受性、安全性，为II期推荐最佳剂量,药代动力学研究：考察人体药物代谢动力学特征,实体瘤患者单次给药多次给药进食影响,健康受试者单次给药代谢、排泄,23,期耐受性研究,DLT：高血压3度1例、4度1例；手足综合征3度1例。,1000mg/天,N=3,晚期实体瘤患者，不良反应绝大多数为轻度到中度；主要不良反应为手足皮肤反应、高血压、转氨酶升高、胆红素升高、白细胞降低、血小板降低、疼痛腹泻、食道炎、恶心、乏力等，绝大多数为轻度到中度.,起始剂量,改良Fibonacci法,*：1例患者服药后第10天即进展而出组，故增入1例。,24,甲磺酸阿帕替尼治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌II期临床研究,25,试验设计,采用随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计,主要研究终点：无进展生存期（Progression-free survival，PFS)次要研究终点：总生存期 （OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率 （DCR），安全性等,随机,阿帕替尼 750mg PO QD (N=91),阿帕替尼片治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心期临床研究,26,II期试验的疗效数据,期试验的无进展生存期mPFS（月）(FAS),HR: 0.27895% CI: (0.170, 0.455)P0.0001,阿帕替尼疗效优于其他TKI，可能会成为第一个获得肺癌单药Indication的抗血管生成TKI,27,主要不良事件（发生率10%）,28,与同类药不良反应的对比分析,阿帕替尼治疗晚期肺癌期试验中，高血压、蛋白尿可预期的 不良反应,29,阿帕替尼治疗晚期肺癌期试验中，血液学及肝毒性发生率较低,与同类药不良反应的对比分析,30,高血压、蛋白尿的发生时间,高血压首次发生时间,中位时间：7.5 d,蛋白尿首次发生时间,中位时间：22 d,为了有效控制高血压，将第一周期第7天设置访视,31,总 结,2017/12/4,32,阿帕替尼治疗晚期EGFR野生型肺癌期临床试验,33,血管靶向药治疗晚期NSCLC经验,贝伐单抗：肺鳞癌出血发生率较高Nintedanib：肺鳞癌中并未表现出OS差异，联合用药Ramuricumab:联合用药，PS0-2分,34,发生率,高血压与出血的发生率与同类相当,35,36,37,试验目的,观察和评价甲磺酸阿帕替尼片对二线治疗失败的晚期EGFR野生型、非鳞、非小细胞肺癌患者的有效性和安全性,38,主要疗效指标：总生存期 OS；次要疗效指标：无进展生存期 PFS客观缓解率 ORR；缓解持续时间 DOR;疾病控制率 DCR；生活质量评分 QoL；探索性分子标志物,有效性评价,39,安全性评价,开始治疗至疗后30天内NCI-CTC AE 4.0,开始治疗至疗后30天内记录：症状描述、发生时间、严重程度、持续时间、采取措施、最终结果和转归,40,试验设计,随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心期临床试验组长单位：同济大学上海市肺科医院 中山大学附属肿瘤医院 参研单位：全国46家单位,主要入选标准 年龄1870岁EGFR野生型、非鳞、NSCLC2线化疗失败或复发有可测量的靶病灶ECOG 评分0 -1肝肾、心功能正常,阿帕替尼750mg qd（28天为1周期） (n=278),阿帕替尼模拟片 qd（28天为1周期）(n=139),随访至死亡,80%死亡事件进行统计分