《静脉血栓部分》PPT课件.ppt

姚滇拜瑞妥学术支持 13811852897010 59218987Diane yao 2 静脉血栓抗凝防治机理 静脉血栓形成低流速对血小板依赖程度很低 静脉 TM PGI2 预防和治疗静脉系统血栓抗凝治疗为主 4 传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径 内源性途径 外源性途径 XIa XIIa IXa Xa IIa VIIIa Va VIIa 组织因子 纤维蛋白原 纤维蛋白 DunnCJ etal Drugs 2000 60 1 203 237 5 对传统凝血模式的质疑 内源性凝血途径 外源性凝血途径 XIa XIIa IXa Xa IIa VIIIa Va VIIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 组织因子 DavieEW THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY 2003 278 51 50819 50832 XII因子缺乏患者无出血倾向 6 修订的凝血模式 自身凝血途径 XIa IXa Xa IIa VIIIa Va 纤维蛋白原 纤维蛋白 血小板激活 VIIa 组织因子 DavieEW THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY 2003 278 51 50819 50832MonroeDM etal ArteriosclerThrombVascBiol 2006 26 41 48 7 XIa XIIa IXa Xa IIa VIIIa Va 纤维蛋白原 纤维蛋白 接触性血栓途径 XIIa因子参与接触性血栓形成 VIIa 组织因子 RenneT etal JEM 2005 202 2 271 281DavieEW etal Biochemistry 1991 30 43 10363 10370 自身凝血途径 8 XIa XIIa IXa VIIa III 组织因子途径抑制物 抗凝血酶III IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 蛋白C 蛋白S Xa VIIIa Va 内源性凝血系统 外源性凝血系统 凝血与抗凝系统 9 研发中的抗凝药物 TFPI tifacogin FondaparinuxIdraparinux RivaroxabanApixabanLY517717YM150DU 176bPRT 054021 XimelagatranDabigatran 口服制剂 静脉制剂 DX 9065aOtamixaban AT APCsTM ART 123 AdaptedfromWeitz Bates JThrombHaemost2005 TTP889 HirudinBivalirudinArgatraban Xa IIa TF VIIa X IX IXa VIIIa Va II Fibrin Fibrinogen 10 XIa IXa VIIa III IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 Xa 内源性凝血系统 外源性凝血系统 肝素 低分子肝素 戊糖的抗凝机制 XIIa 抗凝血酶III 11 肝素的制备 Combine5 000lbs intestines 200gallonswater 10gallonschloroform and5gallonstoluene Holdat90 Ffor17hours Add30gallonsaceticacid 35gallonsammonia sodiumhydroxidetoadjustpH and235gallonswater Bringtoaboil thenfilter Add200gallonshotwatertofiltrateandallowtostandovernight thenskimoffthefat Keeppancreaticextractat100 Fforthreedays thenbringtoboil Filtersolidsandassayforheparincontent CourtesyofNeilKleiman 12 普通肝素与低分子肝素 13 低分子肝素的制备方法 低分子肝素制备方法速碧林亚硝酸解聚法法安明亚硝酸解聚法 Ultimol提纯依诺肝素苄基化后进行碱解聚Ardeparin Normiflo 过氧化解聚法Tinzaparin Innohep 使用肝素酶进行酶法解聚 14 戊糖 15 普通肝素和低分子肝素与戊糖的差异 戊糖 16 肝素 低分子肝素 戊糖抗Xa与抗IIa活性 肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变 Anti Xaactivity Anti IIaactivity 5 000 10 000 15 000 20 000 200 100 0 MW Acivity U mg 17 肝素 低分子肝素 戊糖抗Xa与抗IIa活性 肝素单糖分子量抗 Xa抗 a824001 30无1236002 58无1648001 60无1854000 950 512472001 301 21 18 普通肝素 低分子肝素 戊糖抗Xa与抗IIa活性 普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa与IIa活性 低分子肝素平均分子量4500抗Xa大于IIa活性 戊糖平均分子量1728只有抗Xa活性 19 常用抗凝药物抗凝特性 普通肝素 有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素 法安明克塞速碧林抗Xa大于IIa活性戊糖 磺达肝素钠只有抗Xa活性水蛭素类 比伐卢丁只有抗IIa活性口服 华发林抑制IIVIIIXX因子生成 自身性 接触性血栓与抗凝药物 血栓 自身性血栓 包括生理性止血血栓以及动脉 静脉系统的病理性血栓接触性血栓 血液与身体以外异物接触所形成的血栓 XIa IXa VIIa III IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 Xa VIIIa Va 接触性途径 接触性血栓 组织因子途径 自身性血栓 新的血栓分类 XIIa 血小板激活 两类血栓的特点有很大区别 接触性血栓 自身性血栓 XII因子缺乏 接触性血栓 自身性血栓 VII因子缺乏 自身性血栓 接触性血栓 常用抗凝药物抗凝特性 普通肝素 有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素 法安明克塞速碧林抗Xa大于IIa活性戊糖 磺达肝素钠只有抗Xa活性水蛭素类 比伐卢丁只有抗IIa活性 XIa IXa VIIa III IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 Xa VIIIa Va 内源性凝血系统 接触性血栓途径 外源性凝血系统 自身血栓途径 ACT可以反映药物抑制接触性血栓的能力 XIIa ACT 白陶土 全血 不同抗凝药物抑制接触性血栓的能力 只具有抗IIa活性的水蛭素可明显延长ACT 只具有抗Xa活性的戊糖几乎不延长ACT 低分子肝素可轻度延长ACT 同时具有抗Xa与IIa活性的肝素可明显延长ACT ACT的延长与肝素类药物的抗IIa活性相关 达肝素对ACT地影响 肝素类药物延长ACT APTT主要依赖抗IIa活性 肝素类药物抗IIa活性差异 常用抗凝药物预防接触性血栓的能力 普通肝素 有较强的抗IIa活性抑制接触性血栓的能力很强低分子肝素 有较弱的抗IIa活性抑制接触性血栓的能力较弱戊糖 无抗IIa活性抑制接触性血栓的能力极弱水蛭素类 有较强抗IIa活性抑制接触性血栓的能力很强 不同抗凝药物抑制自身性血栓的能力 XIa IXa VIIa III IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 Xa VIIIa Va 内源性凝血系统 接触性血栓途径 外源性凝血系统 自身血栓途径 PT不能完全反映药物抑制自身性血栓的能力 XIIa ACT 白陶土 全血 PT 组织因子 全血 延长PT可抑制自身性血栓血栓 41 血栓大小 血栓形成与血栓溶解 血栓形成的起始和放大阶段 IIa生成速度或IIa生成总量可以反映药物抑制组织因子途径血栓的能力 常用抗凝药物抗凝特性 普通肝素 有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素 法安明克塞速碧林抗Xa大于IIa活性戊糖 磺达肝素钠只有抗Xa活性水蛭素类 比伐卢丁只有抗IIa活性 水蛭素可抑制IIa生成速度或IIa生成总量 普通肝素 低分子肝素 戊糖明显抑制凝血酶生成速率和总量 常用抗凝药物抗凝特性 普通肝素 有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素 法安明克塞速碧林抗Xa大于IIa活性戊糖 磺达肝素钠只有抗Xa活性水蛭素类 比伐卢丁只有抗IIa活性 48 静脉血栓栓塞的防治 49 静脉血栓形成 血液凝块形成 VTE DVT PE VTE VenousThromboEmbolism 静脉血栓栓塞症血液在静脉内不正常地凝结 使血管完全或不完全阻塞 属静脉回流障碍性疾病 包括两种临床表现形式 DVT DeepVeinThrombosis 深静脉血栓形成90 的肺栓塞栓子来源于下肢深静脉血栓形成 PE Pulmonaryembolism 肺栓塞是骨科围手术期死亡的重要原因之一 51 52 下肢DVT临床表现 患肢肿胀 周径增粗 疼痛或压痛 注意测量双侧大小腿周径浅静脉扩张皮肤色素沉着行走后患肢易疲劳或肿胀加重 20 有症状DVT 53 上肢DVT临床表现 疼痛 范围与受累血管有关 腋静脉 患侧上肢前臂和手 腋 锁骨下静脉 患侧上肢 肩和前胸壁 肿胀 发绀 伴患肢浅静脉扩张 54 下腔静脉或上腔静脉血栓形成 下腔静脉血栓形成对称性水肿和躯干浅静脉扩张 上腔静脉血栓形成双上肢静脉回流障碍表现 头颈部肿胀 颈前胸壁和肩部浅静脉扩张 55 静脉血栓形成最严重临床后果 血栓脱落 深静脉血栓形成 血栓沿着静脉向近端生展 肺栓塞 PE 静脉损伤 PTS PrandoniP etal Haematologica1997 82 423 428 肺栓塞 PE 血块在静脉内破裂及脱离 经血液流经心脏再进入肺部的血管中 会导致肺栓塞 假如因而导致肺部大部分面积阻塞 便有致命之虞 肺栓塞 PE 迁移 栓子 Tapson NEnglJMed2008 Anderson Audet www outcomes umassmed org 深静脉血栓 DVT 57 PE临床表现 表现多样 症状轻重不一 无特异性呼吸困难 88 6 最常见 活动后明显 胸痛 胸膜炎性胸痛 45 2 心绞痛样疼痛 30 咳嗽 56 2 咯血 26 提示肺梗死 和充血性肺不张 心悸 32 9 晕厥 13 常见于急性大面积PTE和次大面积PTE烦躁不安 惊恐 濒死感 15 3 传统 三联征 呼吸困难 胸痛 咯血 不足20 注 516例国人急性PTE分析 58 PE临床表现 体征 呼吸急促 70 心动过速 30 40 血压变化 重者可出现血压下降 休克颈静脉充盈或异常搏动 12 20 3 细湿罗音 18 51 哮鸣音 5 8 5 呼吸音减低紫绀 34 5 三尖瓣区收缩期杂音 41 9 发热 43 如高热 应警惕感染或血栓性静脉炎 胸腔积液的相应体征 24 30 注 516例国人急性PTE分析 59 急性PE的临床类型 大面积PE massivePE 发生率5 临床以休克和低血压 SBP 90mmHg或较患者血压基础值下降 40mmHg 持续时间 15min 除外新发生的心律失常 低血容量 感染中毒等原因所致血压下降 为主 或多器官衰竭组织灌注差 或表现心跳呼吸骤停 住院病死率30 次大面积PE submassivePE 发生率30 不符合大面积肺栓塞的诊断标准 但超声心动图有右心室功能障碍表现 右室壁运动幅度 5mm RV径 LV径 0 6 或右室横径 左室横径 1 0 或临床出现右心功能不全表现 住院病死率5 10 非大面积PE non massivePTE 发生率65 不符合以上情况者为非大面积肺栓塞 住院病死率 4 60 何种情况应警惕PE 当患者出现突发原因不明的呼吸困难 低氧血症 晕厥 低血压 休克 心脏骤停 或胸痛 咯血 X线胸片显示肺部阴影和胸腔积液时 如同时存在下列一种情况应考虑急性PE可能 1 双侧下肢不对称性肿胀 2 患者有发生VTE的危险因素 3 症状与心肺体征不相称或难以用心肺基础疾病解释 4 在创伤 围手术期或较长期制动后下地活动时发生 5 突发明显的呼吸困难 但患者可平卧 6 急性右心室负荷增加的临床表现 7 心电图提示明显右心室负荷过重表现 既往无慢性肺部疾病史 8 超声心动图提示肺动脉高压和右心室负荷增加表现 但无右心室肥厚 尤其是当左心室功能正常时 61 DVT特异性检查 1 深静脉多普勒超声 DVUS 初筛2 下肢深静脉核素显像 RDV 3 CT静脉造影 CTV 4 磁共振静脉造影 MRV 5 肢体阻抗容积图 IPG 6 X线静脉造影 CV 金标准 适用于无创检查不能明确诊断者 62 PE特异性检查 1 螺旋CT肺动脉造影 CTPA 2 核素肺通气 灌注显像 V Q 3 磁共振肺动脉造影 MRPA 4 肺动脉造影 PAA 63 PE辅助检查 一 血浆D 二聚体 D Dimer 二 动脉血气分析 ABG 三 心电图 ECG 四 胸片 CXR 五 超声心动图 UCG 64 静脉血栓形成病理生理 19世纪德国病理学家VIRCHOW提出血栓形成三大原因 VIRCHOW三角 65 深静脉血栓形成常见原因 与VIRCHOW三角有关的临床因素 卧床 产后 妊娠期肥胖 手术后 静脉瘀血 高凝状态 感染 创伤 烧伤 癌症 肾病综合症 口服避孕药 妊娠期 手术后阶段 血液成分异常 遗传性凝血蛋白质缺陷 静脉曲张 败血症 下肢手术 烧伤 创伤 血管壁 血栓形成后 糖尿病血液疾病 66 流行病学 西方国家 急性PE是围手术期和产褥期患者的首位死因 也是院内非预期死亡的最常见原因之一 约10 美国 VTE年发病例数约63万 其中DVT占70 PE 伴或不伴DVT 占30 PE为心血管病第三位死因 病死率仅次于冠心病和卒中 欧洲 每年VTE病例约150万 其中PE为43万 67 医院死亡者的常规尸体解剖中 10 25 发现与肺栓塞 PE 有关住院患者大约1 死于PE190 以上PE患者血栓来源于下肢深静脉280 PE患者起病时无临床症状32 3死亡在1 2小时内发生3 DVT是沉寂的 杀手 MorrellMTandDunnillMS Br JSurg 1968 55 347 352HullRD etal Chest 1986 89 374s 383sCollinsRetal NEngJMed 1988 318 1162 1173 68 未采取预防措施情况下 创伤科 外科 以及内科患者中深静脉血栓 DVT 的发生率 69 未采取预防措施情况下 创伤科 外科 以及内科患者中深静脉血栓 DVT 的发生率 70 PTEcasesrecruitedbytheNationalPTE DVTcollaberatinggroup VTE在中国并不少见 PEcasesrecruitedbytheNationalPE DVTcollaboratinggroup 中国骨科大手术后DVT发生率高 THR 全髋关节置换术TKR 全膝关节置换术 吕厚山等 中华骨科杂志1999 19 155 156 余楠生等 中国骨科2005 1 44 48邱贵兴等 中华骨科杂志2006 26 819 822 陆芸等 中华骨科杂志2007 27 693 698 72 VTE在中国并不少见 488例脑卒中住院患者DVT发病情况调查DVT的总体检出率为21 7 202收住RICU和EICU患者48h 30例 11 90 发生DVT 7天 56例 27 02 发生DVT 近端DVT 22 39 29 远端DVT 34 60 71 孤立的腓静脉DVT 26 46 43 73 VTE在中国并不少见 74 国内VTE的实际情况 高发病率高病死率 及时诊治与否结局根本不同 多发而少见 高漏诊率 高误诊率使然漏误诊率几达九成首诊漏诊或误诊后 多次复诊仍误诊不规范诊治现象依然存在 抗凝不足 溶栓过滥虽然较前已有明显改观未能积极开展预防 75 肺血栓栓塞症 已经构成医生执业中的重大风险 猝死的重要原因猝死患者 若经尸检鉴定为肺栓塞过去 呼气 舒气 偶发 难以避免现在 吸气 倒吸凉气 漏诊误诊 误人性命越来越成为医疗纠纷的重要原因 防治VTE具有主动与被动 救人与防身 双重意义 76 临床诊治VTE的困难之处 涉及专业学科众多原发于各专科 各专科医生对VTE诊治的水平迥异临床表现复杂多样 无特异性与基础疾病混合存在因栓子大小 数目 递次脱落 神经体液反应不同而表现不同1 2到2 3的DVT无症状 50 以上的DVT患者物理检查正常诊断手段确诊方法的限制VTE危险因素的探寻治疗药物使用对 出血 的顾虑溶栓指征的掌握 77 药物治疗抗凝治疗溶拴治疗物理治疗间歇气泵压迫IPC梯度压力袜GEC 主要预防措施 预防措施 物理预防 梯度压力弹力袜 GCS 间歇充气加压装置 IPC 足底静脉泵 VFP 79 80 抗凝药物的发展简史 Alban EurJClinInvest2005 1930s 1940s 1980s 1990s 2000s 普通肝素 多个作用靶点 注射 VKAs 多个作用靶点 口服 LMWHs 多个作用靶点 皮下注射 直接凝血酶抑制剂 单个靶点 口服和注射 间接Xa因子抑制剂 双靶点 注射 直接Xa因子抑制剂单个靶点 口服 现在 DTIs directthrombininhibitors ATIII Xa IIa 1 1ratio 普通肝素 1930s ATIII Xa 静脉间接Xa抑制剂 2002 IIa 口服直接凝血酶抑制剂 2004 ATIII Xa IIa Xa IIa 低分子量肝素 1980s II VII IX X ProteinC S 华法林 1940s Xa 口服直接Xa抑制剂 2008 30年代普通肝素进入临床应用 IIa 静脉直接凝血酶抑制剂 1990s 普通肝素抗凝机制 外源性凝血途径 XIa IXa Xa IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 XIIa VIIa DouglasB Cines Chest1986 89 420 426 肝素 组织因子 抗凝血酶III 内源性凝血途径 84 普通肝素并非临床的最佳选择 ATIII Xa IIa 1 1ratio 普通肝素 1930s ATIII Xa 静脉间接Xa抑制剂 2002 IIa 口服直接凝血酶抑制剂 2004 ATIII Xa IIa Xa IIa 低分子量肝素 1980s II VII IX X ProteinC S 华法林 1940s Xa 口服直接Xa抑制剂 2008 40年代华法林进入临床 IIa 静脉直接凝血酶抑制剂 1990s 华法林并非临床的最佳选择 ATIII Xa IIa 1 1ratio 普通肝素 1930s ATIII Xa 静脉间接Xa抑制剂 2002 IIa 口服直接凝血酶抑制剂 2004 ATIII Xa IIa Xa IIa 低分子量肝素 1980s II VII IX X ProteinC S 华法林 1940s Xa 口服直接Xa抑制剂 2008 80年代低分子肝素进入临床 IIa 静脉直接凝血酶抑制剂 1990s 低分子肝素抗凝机制 外源性凝血途径 XIa IXa Xa IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 XIIa VIIa DouglasB Cines Chest1986 89 420 426 肝素 LMWH 组织因子 抗凝血酶III 内源性凝血途径 普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性 低分子肝素平均分子量4000 5000d抗Xa大于抗IIa活性 抗Xa 抗IIa 2 4 1 低分子量肝素抗凝机制 ACCP7 Chest 2004 126 188 203 WALENGAJM etal TurkJHaematol2002 19 2 137 150 JEFFREYI WEITZ TheNewEnglandJournalofMedicine 1997 337 688 698 AlbanS CurrentPharmaceuticalDesign 2008 14 1152 1175 90 低分子肝素并非临床的最佳选择 临床急需新型 口服抗凝药物 理想抗凝药物的特点 口服疗效可预测治疗窗宽固定剂量无需监测与食物 药物相互作用小 新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足 新型抗凝药物的研发 外源性凝血途径 XIa IXa Xa IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 XIIa VIIa DouglasB Cines Chest1986 89 420 426 组织因子 内源性凝血途径 Xa因子 理想的作用靶点 Xa因子抑制剂只是减少凝血酶 IIa因子 的产生 而不会影响已经生成的凝血酶 因此不会影响初级止血功能 一分子Xa因子会催化产生1000分子的凝血酶 理论上讲 抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更强的抗凝作用 Xa因子作用单一 促凝和促炎 而凝血酶作用复杂 促凝 抗凝 致炎 血小板激活等等 从理论上讲 抑制凝血酶比抑制Xa因子对凝血过程有更多不确定的多效性作用 Xa因子抑制剂有更宽的治疗窗 McCart AnnPharmacotherap2002 36 1042 57 Esmon ISTH2005 Iekoetal JThrombHaemost2004 2 612 80年代磺达肝癸钠发现 1981 82特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点 ATIII Xa IIa 1 1ratio 普通肝素 1930s ATIII Xa 静脉间接Xa抑制剂 2002 IIa 口服直接凝血酶抑制剂 2004 ATIII Xa IIa Xa IIa 低分子量肝素 1980s II VII IX X ProteinC S 华法林 1940s Xa 口服直接Xa抑制剂 2008 2002年磺达肝癸钠进入临床 IIa 静脉直接凝血酶抑制剂 1990s 磺达肝癸钠 间接Xa因子抑制剂 磺达肝癸钠抗凝机制 外源性凝血途径 XIa IXa Xa IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 XIIa VIIa DouglasB Cines Chest1986 89 420 426 戊糖 组织因子 抗凝血酶III 内源性凝血途径 普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性 低分子肝素平均分子量4000 5000d抗Xa大于抗IIa活性 戊糖分子量1728d只有抗Xa活性 磺达肝癸钠作用机制示意图 ACCP7 Chest 2004 126 188 203 WALENGAJM etal TurkJHaematol2002 19 2 137 150 JEFFREYI WEITZ TheNewEnglandJournalofMedicine 1997 337 688 698 AlbanS CurrentPharmaceuticalDesign 2008 14 1152 1175 磺达肝癸钠 借助抗凝血酶间接抑制Xa因子 只抑制游离的Xa因子皮下注射临床试验中 血小板减少症发生率与依诺肝素相当 2 4 9 vs 3 5 3 无需进行凝血功能监测与依诺肝素相比 磺达肝癸钠预防骨科大手术后VTE的疗效优于依诺肝素或与依诺肝素相当可能增加出血风险在单个研究中 磺达肝癸钠组的出血事件发生率有增加趋势 但未达到统计学显著性差异在荟萃分析中 磺达肝癸钠组大出血事件发生率要高于依诺肝素组 2 7 Vs 1 7 P 0 008 1 Arixtra Summaryofproductcharacteristics2 TurpieAG etal ArchInternMed 2002 162 1833 1840 3 Drugs2004 64 14 1575 1596 ATIII Xa IIa 1 1ratio 普通肝素 1930s ATIII Xa 静脉间接Xa抑制剂 2002 IIa 口服直接凝血酶抑制剂 2004 ATIII Xa IIa Xa IIa 低分子量肝素 1980s II VII IX X ProteinC S 华法林 1940s Xa 口服直接Xa抑制剂 2008 2004年希美加群进入临床 IIa 静脉直接凝血酶抑制剂 1990s 2006年因为肝脏毒性而撤市 2008年达比加群 直接IIa抑制剂 达比加群Dabigatran Xa IIa TF VIIa X IX IXa VIIIa Va II 纤维蛋白 纤维蛋白原 达比加群与依诺肝素相比预防VTE的疗效及安全性均相似 达比加群III期临床试验的汇集分析RE MODEL 全膝关节置换术 40mg依诺肝素一日一次RE MOBILIZE 全膝关节置换术 依诺肝素30mg一日两次RE NOVATE 全髋关节置换术 40mg依诺肝素一日一次 DatafromWolowaczSEetal ThrombHaemost2009 101 77 85 Randomeffectsanalysis ATIII Xa IIa 1 1ratio 普通肝素 1930s ATIII Xa 静脉间接Xa抑制剂 2002 IIa 口服直接凝血酶抑制剂 2004 ATIII Xa IIa Xa IIa 低分子量肝素 1980s