02第2章新药研究及新药临床试验设计ZHOUPPT课件.ppt

1 第二章新药研究及新药临床试验设计 温州医学院药理教研室周红宇 2 新药 系指我国未上市销售过的药品 改变剂型 改变给药途径 增加新的适应症或制成新的复方制剂 亦属新药范围 第一节新药的基本概念 3 我国将新药分为 中药和天然药物 9 化学药品 6 生物制品 15 三大类 2005年2月发布的 药品注册管理办法 4 化学药品 1 2类必需做临床试验 3 4类人体药动学研究和不少于100对临床研究 5 6类申报 中药1 6类新药研究 7 8类申报 9类仿制药 生物制品1 12类新药研究 13 15类III期临床 5 一 临床前研究1 药学研究2 主要药效学3 一般药理学4 药动学5 毒理学 四 申请生产和试生产 1类化学药品和1 2类中药 三 临床试验 生物等效性 二 申请临床研究省药监局 SFDA 第二节新药研究的基本过程 6 第三节新药临床试验管理规范 生产规范 goodmanufacturingpracticeGMP 实验规范 goodlaboratorypracticeGLP 临床试验管理规范 goodclinicalpracticeGCP 2003年上市后药物监督规范 goodpostmarketingsurveillancepracticeGPMSP 7 一 选择合格的临床试验单位和研究人员 基地 SFDA认证 人员 GCP培训 二 建立各单位的伦理委员会 至少5人 医药专业 非医药专业 法律专业 非本单位 不同性别 三 制定符合GCP要求的临床试验方案 研究者 申办者 伦理委员会审批 四 受试者签署知情同意书 informedconsent 8 五 建立标准化的标准操作程序 标准操作规程 standardoperatingprocedure SOP 试验方案设计的SOP 知情同意书准备的SOP 临床试验程序的SOP 实验室SOP 药品管理SOP 数据处理和检查的SOP 数据统计与检查的SOP 研究报告撰写的SOP 六 进行正确的统计分析与数据处理 标准操作规程和专业人员 七 建立临床试验质控监督体系 稽查和视察 9 第四节新药的临床试验与评价 一 期临床试验人体试验的起始期 受试对象主要是健康志愿者和轻症病人 耐受程度及药代动力学 10 1 分组 设计不同剂量组 每组2 3人 6 8人 毒性小的药物组间距可大些 分组少一些 毒性大的药物组间距可小些 分组多一些 剂量从小到大 当出现严重不良反应 停止试验 耐受性试验 不得对同一受试者进行剂量递增的连续耐受性试验 11 2 确定初试剂量根据已有资料 已知受试药的药动学参数及有效血药浓度资料 同类药物临床治疗量的1 10 敏感动物LD50的1 600 敏感动物最小有效量的1 60 狗 猴的最大耐受量按体表面积计算后1 5 1 3 3 确定最大试验剂量剂量递增至出现第一个轻微不良反应时 达到同类药临床单次治疗量而仍无不良反应时 12 药代动力学 20 30人制订给药方案 剂量 给药途径 建立检测方法 计算药动学参数 必须包括Cmax Css Tmax TI 2 Vd Ke Cl及AUC 尽可能提供F值 13 二 期临床试验 对照临床试验 对象 病人目的 随机 双盲 对照实验考察药物的疗效 适应证和不良反应 推荐临床给药剂量 病例数 不少于100对 恶性肿瘤 危重病例及特殊病种所需例数 可根据具体情况而定 避孕药要求不少于1000例 每例观察时间不少于12个月经周期 长期使用的新药 应累积用药半年至一年的病例50 l00例 14 三 期 开放性临床试验 扩大的多中心的临床试验 试验单位不少于3个 病例数 300例 其他要求与 期试验相同 15 第一类新药或第三类中由动物或其组织 器官提取的新的多组分生化药品 经批准试产后 即进入 期临床试验 进一步考察新药的有效性 安全性 扩大临床试验 期试验的继续 更广泛的使用人群 特殊病人 小儿 孕妇 哺乳期妇女 老人 肝 肾功能不全病人 补充临床试验 按新药审批时提出的要求补充某些方面的临床试验 不良反应监测 尤其是罕见的不良反应 四 期临床试验 上市后 16 五 生物等效性试验 生物利用度比较试验 相对生物利用度 第四类化学药品只要求相对生物利用度试验而无需临床试验 交叉设计试验 间隔1 2周 随机对照试验 第四类化学药品难以进行生物利用度比较试验 改用进口原料 第五类国外已获准新增加的适应证 与适宜参比制剂进行随机对照试验 观察60对以上的病人 17 第五节临床试验的基本原则一 受试者1 制订病例选择标准 宽严适度 2 明确病例淘汰标准 3 按新药审批办法中的规定确定病例数 适应症 诊断标准 病情轻重 病程长短 原发或复发 是否有合并症等 病人 年龄 性别 营养状态等 小儿 孕妇 哺乳妇女 有药物过敏史者 肝肾功能不全者 心肺功能不全者等 误入的病例 中途退出的病例 无关 排除 可能有关 原因不明 无效或另加说明 无法配对的病例 统计学角度 两组例数相等 计量资料 同体试验或配对试验 拉丁方设计 正交设计和交叉试验等 18 二 临床试验结果的评价1 疗效评价 1 评价标准 四级评定 痊愈 显效 有效与无效 个别 不能评价 事先制订统一标准 2 评价指标 尽量采用客观的生理生化指标 应用准确 精密的测定方法和质量监控 主观性较大的指标 尽量定量化 如采用评分 量化表 组织集中培训 统一标准 2 安全性评价 19 三 临床试验设计1 四性 4Rs 原则 受试对象的代表性 representativeness 试验的可重复性 replication 试验的随机性 randomization 试验设计的合理性 rationality 20 2 对照试验必须设对照组 1 平行对照试验 试验药1组 试验药2组 试验药3组 试验药4组 对照药1组 对照药2组 对照药3组 对照药4组 组间只有单因素差异 其他因素尽量均匀 随机 2 交叉对照试验 同一组病人中先后试验2种或2种以上不同药物 间隔一定时间 药物 A B C 病人 组A B C 组B C A 组C A B 3 对照药 阳性对照药 同一家族药物中公认疗效较好的品种 对特定的适应症公认最有效的药物 阴性对照药 安慰剂 21 安慰剂 不含任何药理活性成分 如淀粉或乳糖 且色泽 形状 大小 甚至味道均与受试药相同的制剂 安慰剂效应 安慰剂虽不含任何具药理活性物质 但通过心理因素却可产生意想不到的 疗效 或 不良反应 疗效 头痛有效率60 心绞痛发作率降低80 术后止痛率达20 生化生理指标的改变 胃酸下降 白细胞计数增高等 不良反应 腹痛 嗜睡 头晕 口干 45 心悸 胃烧灼感 视力模糊 43 腹泻 恶心 呕吐 多梦 尿频 皮疹等 3 安慰剂 22 目的 排除医师 病人精神因素在药物治疗中的干扰 排除治疗过程中疾病自身变化因素 应用 试验药作用较弱时 为确定药物本身是否有肯定疗效 精神神经因素影响较大的新药评价 慢性疾病 在治疗过程中可能自愈 注意 一般只能选中 轻度功能性疾病患者为对象进行治疗 不得用于危 重 急性病人 有较重器质性病变的病人 23 4 随机化 1 掷币法与随机数字表法 常用于大样本临床试验流行病学调查研究 或临床单项指标大样本观察比较 不太适用于小样本临床对照试验 随机数字表 0 4 A5 9 B 24 2 均衡随机 分层随机 主要的易控因素 病情 病程 年龄 性别 可能影响实验结果 均衡分配难以控制的次要因素 如身体体质 营养状态 影响不大 随机分配 25 3 均衡顺序随机 主要因素 病情 病程 年龄 性别 均衡处理 次要因素 体重 体质 职业 身长 仅做记录 根据病人就诊的顺序依次按均衡的层次交替进行分组 优点较多 两组人数基本相等 各组中病情轻重 病程长短等的构成比例也基本一致 随机 符合临床实际情况 时间平行 可比性强 26 5 盲法试验 blindtrialtechnique 新药审批办法 规定 期临床试验需盲法对照试验 单盲法试验 singleblindtrialtechnique 医护人员不设盲 病人设盲双盲法试验 doubleblindtrialtechnique 医护人员和病人均设盲 提供外观与气味等均无区别试验药和对照药 双盲双