耐药阳性菌治疗策略起点中点终点

关注感染患者整体转归ICU耐药阳性菌感染治疗策略,马晓春中国医大一院 2013-3,起点-中点-终点,提纲,Bad Bugs: ESKAPE,Enterococcus faecium;Staphylococcus aureus; Klebsiella; Acinetobacter; Pseudomonas; Enterobacter,1. CHINET 2011; 2. Curr Opin pulm med 2012, 18:187-193,Bad Bugs-MRSA,50.6%,金色葡萄球菌及MRSA检出率居高不下,35.6%,ICU-MRSA感染部位分布,MRSA与预后,MRSA感染是ICU住院死亡的独立因素MRSA感染比MSSA死亡率高50% higher likelihood of hospital death,MRSA病死率：65-80%,Eur respire j 2008; 31:625-632Int j antimicrob agents 2011; 38:331-335,治疗MRSA感染,ICU耐药阳性菌感染治疗,疗效=一切？疗效+安全性=一切？病人？器官？微生物？住院期间？长期？何谓“治愈”,全局观,起点治疗方案制定的基石,MRSA感染重症患者特点,病情危重，免疫力低下广谱抗生素应用各种侵入性操作机械通气器官功能障碍 肾脏 呼吸 循环 凝血,药物选择难度更大（器官平衡）药代药效动力学的改变治疗效果评价是难点,宿主因素,结论：APACHE II score was an independent predictor of both mortality and clinical failureThe other independent predictor of mortality was age, which has already been associated with 28-day mortality in patients with nosocomial pneumonia in the ICU, those with VAP , and specifically in patients with MRSA VAP.,APACHE 评分和年龄对于MRSA感染患者预后有显著影响,病原菌,约80%和70%的MRSA对TMP/SMZ、磷霉素仍敏感MSSA对内酰胺类、TMP/SMZ、磷霉素、利福平和左氧氟沙星的耐药率10%无万古霉素、利奈唑胺或替考拉宁耐药株,CHINET2011,耐药G+感染药物治疗选择,MRSA感染部位药物治疗选择,PK/PD治疗方案的重要参数,药代动力学(PK)：反应体内药物浓度变化及其与时间的关系Cmax(血药峰浓度)Cmin(血药谷浓度)AUC24h(药时曲线下面积)T1/2(半衰期 )V(分布容积)CL(清除率),药效学(PD)：反应抗菌药物在体外抗菌活性变化的过程MIC(最低抑菌浓度)MBC(最低杀菌浓度)PAE(抗生素后效应)MPC(防耐药突变浓度),PK/PD,PK/PD研究有利于更真实反映药物在体内抗菌过程，指导临床用药只有将药代动力学和药效学(PK/PD)两者结合，才能制定有效的治疗方案，达到最佳的临床和细菌学疗效,1.陈佰义. 中华临床感染病杂志,2009;2(2):69-702.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版,PK/PD评价指标及目标值,对于利奈唑胺和糖肽类PK/PD评价指标还存在争议，目前更倾向于采用AUC/MIC这一指标,利奈唑胺,AUC024h/MIC在80120之间，即可预测获得良好疗效,万古霉素,AUC024h/MIC400，可作为预测临床和微生物学治疗成功的PK/PD指标,1.Rayner CR,et al. Clin Pharmacokinet.2003;42(15):1411-23.2.陈佰义. 中华临床感染病杂志,2009;2(2):69-70,PK/PD参数预测疗效,利奈唑胺AUC024h/MIC在80120之间，即可预测获得良好疗效,Rayner CR,et al. Clin Pharmacokinet.2003;42(15):1411-23.,细菌清除可能概率,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,10,20,30,治疗天数(天),AUC/MIC105(n=40),AUC/MIC105(n=29),P=0.0280,P=0.0067,临床治愈可能概率,AUC/MIC,10,100,1000,菌血症,下呼吸道感染,1.Moise-Broder PA et al. Clin Pharmacokinet. 2004;43:925-942.2.Moise PA et al. Am J Health Syst Pharm. 2000 15;:S4-9.,治疗金葡菌肺炎，万古霉素 AUC24/MIC400时，细菌清除率低1,PK/PD参数预测疗效,治疗时间 (天数),10,20,30,细菌培养阳性率(%),0,20,40,60,80,100,一项对160例金葡菌所致下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，评价万古霉素AUC/MIC与临床疗效关系的研究,治疗成功率(%),AUC/MIC345,AUC/MIC 345,n=21,n=32,一项对70例下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，进行剂量调整达到血药浓度在10-30mg/mL，评价万古霉素AUC/MIC与临床疗效关系的研究,治疗呼吸道感染，万古霉素AUC24/MIC345时，疗效显著降低2,万古霉素需获得较高AUC/MIC，才能达到良好治疗效果,AUC/MIC值的累积反应率,与糖肽类相比，利奈唑胺获得有效AUC/MIC值的累积反应率更高,累积反应率(%),600mg q12h 400mg qd 800mg qd 1g q12h 1g q8h,采用Monte-Carlo模拟法评估利奈唑胺、替考拉宁和万古霉素治疗葡萄球菌感染时达到有效AUC/MIC值的累积反应率；设定利奈唑胺AUC/MIC82.9为有效，糖肽类则345为有效,Kuti JL et al. Clin Microbiol Infect 2008; 14: 116123.,药物的组织浓度药物的靶组织浓度药物的组织浓度药物的总组织浓度药物的总组织浓度可能高估或低估药物的组织浓度药物的总组织浓度通过研磨组织或溶解组织获得由于不同组织是不同的分布室（胞间液、细胞、细胞内各种细胞器）药物不是以均质的方式分布的,药物组织浓度,正确理解药物的组织浓度组织浓度：是指组织间隙中游离的药物浓度它是一个重要的药动学药效学模型参数,能够更好地说明抗菌药物的临床疗效,Mouton JW,et al. J. Antimicrob Chemother.2008 Feb;61(2):235-7.胡晋红等.药学服务与研究.2005;5(4):321-324.,药物组织浓度的认识误区,组织穿透性,*ICU的VAP患者，给予替考拉宁12mg/kg ,1次/日数据，无健康人数据,Oliver et al. Intensive Care Med (2006) 32:775779,综合各项影响因素，利奈唑胺对肺组织穿透性强于万古霉素和替考拉宁,利奈唑胺,万古霉素,替考拉宁,药物结构和药理学特性决定其组织穿透性,组织分布浓度,1. Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Wise 1986; 11. Frank 1997; 12. Lovering 2002; 13. SmPC; 14. Gee 2001; 15. Gendjar 2001.,利奈唑胺可快速分布于灌注良好的组织,利奈唑胺快速穿透分布于各种组织,12例胯关节置换术患者，术前给予利奈唑胺600mg，20分钟内静脉滴注，同时头孢孟多1g静脉注射。术中监测各组织药物浓度，计算药物组织穿透率。,组织药物浓度 (mg/L）,时间（分钟）,Lovering AM, et al. J Antimicrob Chemother. Jul 2002;50(1):73-77.,MIC=2 mg/L,中点进阶考虑及个体化,抗生素患者退热速度对比,利奈唑胺治疗粒缺伴发热患者的退热时间较万古霉素更短,患者退热时间(天),Jaksic B.et al. Clin Infect Dis. 2006;42:597-607.,一项随机、双盲、对照、多中心研究，比较利奈唑胺和万古霉素治疗611例疑诊由G+菌感染所致粒缺伴发热癌症患者的临床疗效,MITT:修正意向治疗人群；ME:微生物可评估人群,P=0.04,P=0.01,细菌毒素,细菌外毒素多为蛋白质性质，可分为肠毒素、细胞毒素、溶细胞毒素和神经毒素，是G+菌和某些G-菌感染的重要致病因子。金葡菌肠毒素在脓毒症及MODS发病中具有重要意义外毒素可导致蛋白质合成障碍造成细胞功能异常甚至破坏，对机体有广泛的毒性作用和损伤效应,1.彭志齐等.中国急救医学.2000;20(4):253-254.2.姚咏明等.中华创伤杂志.2004;20(12):711-714.,细菌外毒素是G+菌主要致病因子之一,减少细菌毒素的释放,金葡菌释放的致病因子是引起感染症状重要因素，因此治疗金葡菌感染：依靠抗菌药的杀菌或抑菌作用减少金葡菌致病因子的释放,Bernardo K et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:546-55,利奈唑胺有效减少细菌外毒素的释放,葡萄球菌肠毒素A,葡萄球菌肠毒素B,重症患者MRSA治疗与肾脏功能,MRSA感染本身引起的肾功能损害MRSA治疗导致的肾功能损害MRSA合并急性肾损伤患者感染时的治疗,万古霉素肾毒性机制,动物研究提示：通过万古霉素的积聚，导致近端肾小管细胞坏死,最新版希氏内科学,认为万古霉素肾毒性与急性间质性肾炎相关,研究发现：在万古霉素诱导的肾毒性与补体激活之间有关联,动物研究：氧化应激可能是万古霉素诱导的肾毒性发病机制的基础,研究证明：糖肽类的肾脏毒性，不仅限于近端肾小管，也包含肾单位的髓质部分5,糖肽类药物肾脏毒性的发生机制,糖肽类肾毒性机制，虽没有完全阐明，但有许多研究进行了探索，以万古霉素肾毒性机制为例：,Gupta1 et al. Neth JMed. 2011 Sep;69(9):379-83.Dieterich C et al. Toxicol Sci. 2009 Jan;107(1):258-69Le Moyec L et al. Crit Care Med. 2002 Jun;30(6):1242-5. 6Lee Goldman,ANDREW I SCHAFER, CECIL MEDICINE 24th,KDIGO指南：保护AKI患者肾功能,急性肾损伤(AKI)诊断标准：48 h内血肌酐上升26.5 mol/l(0.3 mg/dl)或血肌酐是原先水平的1.5倍及以上或尿量0.5ml /kg/h ，持续6 h以上,AKI的管理：肾功能保护,尽可能停用所有肾毒性药物,ZEPHyR研究：万古霉素肾毒性发生率是利奈唑胺的2倍（18.2% vs 8.4%）,ZEPHyR研究中肾毒性评估标准：肌酐值增加0.5mg/dl(基线值正常的患者)或上升50%(基线值异常的患者)；该标准与AKI的诊断标准相符,1.KDIGO Clinical practice Guideline for acute kidney injury.20122. Wunderink RG et al.Clinical Infectious Diseases 2012;54(5):6219.,终点长期预后和终极目标,病人整体转归临床疗效微生物学疗效（致病菌的清除/抑制）炎症/血象脏器功能性恢复.药物经济学More？,MRSA肺炎临床疗效对比,微生物学应答率(%),利奈唑胺 万古霉素 利奈唑胺 万古霉素 利奈唑胺 万古霉素 利奈唑胺 万古霉素,EOS,EOT,EOS,EOT,58.1%(97/167),47.1%(82/174),95% CI: .4, 21.5,81.9%(149/182),60.6%(114/188),95% CI: 12.3, 30.2,61.4%(35/57),50.0%(26/52),82.6%(76/92),54.1%(59/109),Wunderink RG et al.Clinical Infectious Diseases 2012;54(5):6219.,68.3%56/82,49.0%73/149,48.2%55/114,51.8%(59/114),51.0%(76/149),31.7%(26/82),36.1%(35/97),ZEPHyR研究：利奈唑胺治疗MRSA肺炎的微生物学应答率,MRSA肺炎临床疗效对比,ZEPHyR研究：利奈唑胺治疗MRSA肺炎的临床应答率,Wunderink RG et al.Clinical Infectious Diseases 2012;54(5):6219.,临床应答率(%),主要研究终点,次要研究终点,EOS时PP人群,EOS时mITT人群 EOT时PP人群 EOT时mITT人群,P=.04295% CI: .5, 21.6,95% CI: .1, 19.8,95% CI: 4.9, 22.0,95% CI: 4.0, 20.7,95/165,102/186,150/180,161/201,81/174,92/205,130/186,145/214,一项IV期、随机、双盲、多中心、国际对照研究，对比利奈唑胺与万古霉素治疗MRSA所致医院获得性肺炎(HAP)及健康护理相关性肺炎(HCAP)的疗效、安全性和耐受性EOS：研究终点；EOT：治疗终点；PP人群：符合方案人群； mITT人群：修正意向治疗人群,利奈唑胺 万古霉素,抑菌作用研究结果,利奈唑胺有效抑制MRSA生长,利奈唑胺有效抑制VRE生长,时间(h),10 CFU/ml,0,0 4 8 24 48 72,2,4,6,8,10,对照组(未使用抗菌药),斯沃600mg q12h,Boak LM et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51(4):1287-92,0 4 8 24 48 72,时间(h),一项体外研究，评估不同剂量利奈唑胺对MRSA、 hVISA、 VISA及VRE的抗菌活性,细菌学研究提示,利奈唑胺有效减少细菌菌落计数，疗效优于万古霉素,24h后log10CFU变化值,P=0.013,P=0.026,P=0.023,Tessier PR et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy;2012;56(5):2342234.,采用小鼠肺炎模型，评估利奈唑胺(120mg/kg q12h)、万古霉素(25mg/kg q12h )及一种3期临床药物对MRSA的抗菌活性,小鼠MRSA感染2h及6h后，测定肺部炎症因子水平。结果表明： 利奈唑胺治疗可明显减少小鼠肺部炎