第二章药物效应动力学七年制总结ppt课件.ppt

第二章药物效应动力学 pharmacodynamics 第一节药物的基本作用第二节药物剂量与效应关系第三节药物作用机制概述第四节药物与受体 介绍内容 第一节药物的基本作用 药理作用与效应的基本概念治疗作用与不良反应 药物两重性 几对 基本概念 药物作用drugaction药理效应pharmacologicaleffect兴奋excitation抑制inhibition药理效应治疗效果therapeuticeffect不良反应adversereaction药物作用的特异性specificity药理效应的选择性selectivity 1 药物作用与药理效应 药物作用drugaction药物对机体的初始作用 例 吗啡 R 阿托品M R药理效应pharmacologicaleffect药物作用的结果 机体反应的表现 例 吗啡镇痛等 阿托品抑制腺体分泌等因与果 不同 但一般通用 药理效应表现 机体器官原有功能水平的改变 兴奋excitation例 BP 肌张力 抑制inhibition例 BP 肌张力 引起细胞形态与功能发生质变例 基因疗法 2 药理效应 治疗效果 不良反应 药理效应pharmacologicaleffect 治疗效果therapeuticeffect 不良反应adversereaction 有利 不利 3 特异性与选择性 特异性specificity特定靶点结合特定效应例 阿托品 氯丙嗪特异性高低取决因素 药物本身性质 尤其结构 特异性与选择性 特异性高 特异性低 药物结构与特异性 分子构象与特异性 药物结构决定特异性 药物结合的靶点种类数越少 特异性越高 奎尼丁 奎宁 抗心律失常药 抗疟药 3 特异性与选择性 特异性specificity选择性selectivity某些组织 细胞反应 3 特异性与选择性 特异性specificity选择性selectivity某些组织 细胞反应选择性高低决定因素 药物结构药物分布靶点分布 阿托品 选择性低 特异性vs选择性 特异性与选择性有无必然联系 药物结构 药物分布 靶点分布 药物效应 选择性 药物结构 药物作用 特异性 决定因素 描述对象 特异性vs选择性 特异性高选择性低 阿托品 特异性vs选择性 特异性与选择性无必然联系 意义 指导用药 药物分类依据 分类依据 依特异性分类 依选择性分类 治疗效果 therapeuticeffect 对因治疗 etiologicaltreatment 对症治疗 symptomatictreatment 药物的不良反应 adversedrugreaction ADR 1 副作用 副反应 sidereaction 2 毒性反应 toxicreaction 3 后遗效应 residualeffect 4 停药反应 withdrawalreaction 5 变态反应 allergyreaction 6 特异质反应 idiosyncrasyreaction 药源性疾病 druginduceddisease 副作用 副反应 sidereaction 治疗剂量下 由于药物选择性低 药理效应广泛 当某一效应用作治疗目的时 其他效应即副作用 副反应 例 吗啡药物本身固有 一般不太严重 可预知 难避免 毒性作用 toxicreaction 剂量过大 用药时间过长蓄积过多时发生的危害性反应 毒性作用 特点 一般较严重 可预知 应当避免 包括 急性毒性 慢性毒性 特殊毒性 依赖性 提示 增加剂量或延长疗程提高疗效 效果有限 过量用药危险 毒性作用vs副作用 副反应vs毒性作用 可预知 可预知 预知性 应该避免 难避免 能否避免 严重 过大或蓄积 毒性作用 不严重 治疗量 副反应 严重度 剂量 不良反应 后遗效应 residualeffect 停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应 例 巴比妥类阿司匹林 停药反应 withdrawalreaction 突然停药后原有疾病加剧 又称回跃反应 reboundreaction 例 普萘洛尔预防 后遗效应vs停药反应 变态反应 allergyreaction 机体受药物刺激发生的异常免疫反应 致敏物质 与原药物效应无关严重程度不一剂量无关预防 特异质反应 idiosyncrasyreaction 少数病人因遗传因素导致对药物的反应性发生了改变 特异质反应 特别敏感 例 先天性缺乏血浆胆碱酯酶琥珀胆碱肌瘫痪反应与常人不同 例 先天性缺乏葡萄糖 6 磷酸脱氢酶伯氨喹急性溶血性贫血 高铁血红蛋白血症严重程度与剂量成比例拮抗药治疗可能有效 变态反应vs特异质反应 拮抗药治疗效果 与固有药理效应关系 ADR本质 严重程度与剂量关系 敏化过程 遗传异常 免疫反应 基本一致 无关 可能有效 无效 成比例 无关 无 有 特异质反应 变态反应 小结不良反应 治疗作用副作用 毒性作用 后遗效应 停药反应 变态反应 最小有效浓度 最小中毒浓度 C T 特异质反应 关于不良反应 严重程度不一药源性疾病较严重 较难恢复的ADR安全性评价研究指导合理用药 表现 产生机制 防治 第二节药物的量效关系 量效关系及其意义量效曲线量反应 质反应效应 药理效应 毒性反应 致死效应量效曲线特定位点及意义 剂量 效应关系 药物效应与剂量在一定范围内成比例 即剂量 效应关系 dose effectrelationship 简称量效关系 量效曲线 量反应质反应 效应呈连续增减变化 数量或最大反应的百分率表示单样本 非连续性变化 阳性或阴性 全或无用率表示多样本 量效曲线 lgC 治疗 中毒 死亡 反应率 量效曲线特定位点 治疗效应 D C lgD lgC E E 最大效应 maximaleffect Emax 效能 efficacy 最小有效量 最低有效浓度 阈剂量 阈浓度 Emax 半最大效应量ED50 半最大效应浓度EC50 半数有效量ED50 16 84 斜率 量效曲线特定位点 治疗效应 D C E 效价 potency 数值 强度 Emax ED50EC50 A B ED50EC50 比较药物作用 E lgD lgC A B C EmaxB EmaxA EmaxC B A C 效能 A B C 效价 量效曲线特定位点 毒性反应 D C lgD lgC T T 最大效应 Tmax 效能 最小中毒量 最低中毒浓度 Emax 半最大中毒量TD50 半最大中毒浓度TC50 半数中毒量TD50 16 84 斜率 量效曲线特定位点 死亡 D lgD L L 最大效应 最小致死量 Emax 半数致死量LD50 16 84 斜率 量效曲线特定位点 最小有效剂量 最低有效浓度 最小中毒量 最低中毒浓度 最小致死量半最大效应量ED50 半最大效应浓度EC50 半最大中毒量TD50 半最大中毒浓度TC50半数有效量ED50 半数中毒量TD50 半数致死量LD50斜率最大效应或效能 efficacy 内在活性效应强度或效价 potency 强度 药物的安全性评价指标 治疗指数 therapeuticindex TI TI LD50 ED50或TD50 ED50或TC50 EC50 治疗指数 lgD 效应 死亡 死亡 死亡 lgED50 lgLD50 lgLD50 lgLD50 E TI LD50 ED50 药物的安全性评价指标 lgED50 lgLD50 A A B B E lgD 安全指数LD1 ED99LD5 ED95安全范围LD5 ED95LD1 ED99 50 小结药物的安全性评价指标 治疗指数 therapeuticindex TI TI LD50 ED50安全指数LD5 ED95或LD1 ED99安全范围LD5 ED95或LD1 ED99 第二节药物作用的靶点 药物作用机制非特异性作用机制特异性作用机制 非特异性作用机制 1 药物理化性质改变体内环境酸碱性抗酸药 中和胃酸 治疗消化性溃疡渗透压硫酸镁p o 高渗 导泻络合性二巯基丁二酸钠 重金属 解毒氧化还原褪黑素 清除自由基 抗衰老2 补充疗法胰岛素 铁剂 甲酰四氢叶酸钙 微量元素 特异性作用机制 靶点 受体 超过50 酶 20 eg 强心苷 心肌Na K ATP酶离子通道 6 eg 利多卡因 Na 通道载体eg 呋塞米 Na K 2Cl共转运子免疫系统eg 左旋咪唑 免疫增强基因治疗与基因工程药物 第三节受体 受体的概述药物与受体相互作用的学说 受体学说 药物与受体反应动力学 受体动力学 受体的激动药与拮抗药 作用于受体的药物 1 受体的概述 受体的概念 受点 配体 受体的命名及亚型受体的特征受体的调节受体的类型 家族 受体的概念P11 受体 receptor 是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质 能识别并结合周围环境中某种微量化学物质 通过中介的信息放大系统 触发后续的生理反应或药理效应 本质配体结合位点 受点 受体的命名及亚型 兼用药理学和分子生物学的命名方法一般以相应的内源性配体命名外源性配体命名受体亚型受体配体结合特异性 亲和力信号转导机制分子结构 克隆 常见受体亚型 受体的特性 高亲和力 灵敏性高度选择性 特异性饱和性 作用于同一受体的配体之间存在竞争可逆性 多样性 分布 效应一定有内源性配体 孤儿受体 2 药物与受体相互作用的学说 受体学说 P11 1 占领学说 occupationtheory 2 二态模型学说 twomodel statetheory 或称变构学说 allostearictheory 3 其他学说 速率学说 能动受体学说 Clark 1926 andGaddum 1937 药理效应的大小与药物占领受体数量成正比 可逆性 服从质量作用定律 拮抗药 最大效应时 尚有95 99 受体未被占领 Ariens 1954 内在活性 intrinsicactivity 亲和力Stephenson 1956 储备受体 sparereceptor 沉默受体 静息受体 silentreceptor 1 占领学说 occupationtheory 2 速率学说 药理效应取决于药物分子与受体结合 解离的速度 药物在单位时间内与受体接触的频率 激动剂 大拮抗剂 小 3 二态模型学说 变构学说 Ri 失活状态 Ra 活化状态 D 药物 作用于受体药物的分类P12 激动药有亲和力有内在活性拮抗药有亲和力无内在活性 完全激动药fullagonist 1部分激动药partialagonist 0 1反向激动药inverseagonist 负性拮抗药negativeantagonist 激动药 拮抗药 拮抗药antagonist 0部分拮抗药partialantagonist 1分类 竞争性拮抗药 非竞争性拮抗药拮抗参数pA2 减活指数pA2 竞争性拮抗药与非竞争性拮抗药 竞争性拮抗药影响非竞争性拮抗药影响 I 10 I 100 I A E lgC I 10 I 100 I A E lgC 拮抗参数pA2竞争性拮抗药 pA2 lg I C E C A A I 2C 减活指数pA2 非竞争性拮抗药 pA2 lg I C E A A I Emax Emax 作用于受体药物的分类 类别亲和力内在活性 激动药 agonist 强 拮抗药 antagonist 强 部分激动药或部分较强0 1拮抗药 partialagonist 受体与药物反应动力学 受体动力学 当 D KD DR RT 100 E Emax效能当 DR RT 50 时 D KD pD2 lgKDKD解离常数表示药物与受体的亲和力pD2亲和力指数内在活性 0 1 受体动力学 受体的调节 根据受体调节的效果 受体脱敏 向下调节 受体增敏 向上调节 根据被调节的受体种类是否相同 同源 同种 调节异源 异种 调节根据调节时间长短 长时程调节短时程调节 受体脱敏 向下调节 受体脱敏 受体对激动剂反应性下降 激动药特异性脱敏 激动药非特异性脱敏原因 长期使用激动剂 本质 受体数量和亲和力下降 表现 疗效降低耐受性例 吗啡 受体增敏 向上调节 受体增敏 受体对激动剂反应性增强 原因 内源性配体长期减少或长期使用拮抗剂 本质 受体数量和亲和力增加 表现 反应性增强 较低浓度即可激活受体停药反应普萘洛尔 受体的类型 根据受体分布分类 细胞膜受体如 胆碱受体 阿片受体胞浆受体如 肾上腺皮质激素受体胞核受体如 甲状腺素受体 受体的类型P15 根据受体结构 信息转导过程 效应性质 受体位置等特点分 配体门控离子通道受体G 蛋白耦联受体酪氨酸激酶受体细胞内受体其他酶类受体 鸟苷酸环化酶GTP cGMP 配体门控离子通道受体 快反应细胞数ms快速反应N 型胆碱受体 GABAA受体 NMDA受体 5 HT3受体 甘氨酸 谷氨酸 门冬氨酸等氨基酸受体 G 蛋白耦联受体 G蛋白介导 转导作用较慢s计 ACh受体 M1 M5 NA受体 1A 1B 2A 2B 2C 1 2 3 DA受体 D1A 1B 2L 2S 3 4 5A 5 HT受体 5 HT1A 1B 1D 1E 1F 2A 2B 2C 4 5A 5B 6 7 GABA B受体 组胺受体 H2 P物质受体 阿片受体 等 酪氨酸激酶