临床科研计划书撰写与基金申请2016117研

临床科研计划书撰写与基金申请,康德英四川大学华西医院 循证医学与临床流行病学教研室,讲授内容,临床研究中如何选题立题: proposal?如何撰写科研计划书:protocol ？如何填报基金申请书:临床研究的三部曲：TPS (title, protocol, study),一、临床研究策划之选题立题 proposal,（一）临床研究选题立题的程序临床问题发现与提出：临床实践文献复习，理清思路提出理论假说，构建研究问题,（二）临床研究选题原则,需要性: 选题符合社会发展、科学发展之需要科学性: 立题依据可靠, 方法可信, 具有科学价值;创新性: 课题具新颖的内容, 是过去未解决的问题或前人未获得的成果;可行性: 有保证完成的手段 (根据技术水平、技术指标、设备条件、经费等进行评估);效能性: 包括课题的实用性, 以及研究经费与成果的综合效益评价。,临床研究存在的三大误区,研究人员：未针对患者、护理人员、临床医生的重要问题展开研究研究题目与临床脱节；未在开始和撰写论文报告时完成知识准备；未发表阴性但重要的研究结果；,基于67名病人的调查：在膝骨关节炎研究的优先考虑中的第一选择,关节置换（35.8%）教育和建议（20.9%）补充治疗（6.0%）片剂（4.5%）关节内注射（4.5%）物理治疗（3.0%）不采取任何治疗（1.5%）其他选择（1.5%）,纳入膝骨关节炎460个RCTs分析,380 药物试验 4.5% vs 82.6%29 补充治疗试验24 理疗或者运动试验14 教育试验13 手术试验 36% vs 2.8%,临床实践中究竟有多少是临床研究所指导属于有证可循? “一些能救命的治疗建议被延迟了十多年，而其他一些经对照研究证实有害后的治疗方案却一直长期使用。”Antman et al. JAMA, 1992,该徽标(logo)为“一项应用廉价药物氢化可的松短程治疗早产孕妇的随机对照试验的系统评价”结果。该系统评价纳入了1972-1991年7个临床试验，结果表明” 氢化可的松可以降低新生儿死于早产并发症的危险，使早产儿死亡率下降30%-50%”。,TWO： CSEVEN： ONE： ONE： ,Cochrane系统评价,Fergusson et al. 2005（54 RCTs),1987-2002,抑肽酶,Moniz和Freeman在20世纪30年代发明额叶切除术（白质切除）Lobectomy ，Moniz因此获得了1949年的诺贝尔医学奖。此手术被广泛用于治疗不听从管理的精神病患者。飞越疯人院(One Flew Over the Cuckoos Nest) 1975美少女特工队2011,医学文献检索与评阅查阅医疗卫生系统资料查阅政府卫生行政部门的资料,A、直接作流行病学调查B、间接调查研究：二手调查,（1）对疾病作调查，充分把握现有信息、证据,（2）疾病状况/疾病负担排序，作成疾病谱,发病率(incidence)患病率(prevalence)病死率(mortality)病残率(morbidity)潜在寿命损失年；质量调整寿命年(QALY),医院基础的疾病负担分析（病历）,医院资料受集中性偏倚、选择偏倚影响大，仅作临床参考,yes no +/-,Q:糖尿病、甲亢、PCOS,为害人类健康的主要疾病,发病、危险因素是什么,能否明确地诊断,能否有效地防治,能否降低病死、残率,能否改善生存质量/预后,能否改善成本效果,n,n,n,n,n,选定各自的重点,(疾病负担）,研究的重点具体明确,y,y,y,y,y,糖尿病,（三）临床研究选题立题的具体步骤,1、通过文献复习调查找出疾病负担较大的问题BOD；2、研究问题要明确具体：确定研究的焦点，一个课题不可能解决全部问题（病因、诊断、预后、治疗问题）,（三）临床研究选题立题的具体步骤,1、通过文献复习调查找出疾病负担较大的问题BOD；2、研究问题要明确具体：确定研究的焦点，一个课题不可能解决全部问题；3、干预措施的作用机制明确研究假说要合理, 执行具有可行性：1）人才配套；2）设备条件；3）执行措施；4）测试指标,临床研究前的文献复习及所需依据,弄清疾病的发病机制、治疗措施作用的环节找出干预措施的生物学依据 药代药理毒理药效学确定研究重点：治疗的效能、安全性试验PAH临床试验的作用机制大部分不清：内皮素受体被有效地阻断或是否内皮素受体阻断剂直接影响肺血管。肺或心肌中磷酸二酯酶5抑制程度和作用大小前列腺素的远期效果是对肺循环还是心肌循环作用的结果。肺血管扩张剂仍有可能对末梢循环有影响,PROPOSAL-PROTOCOL,选好题目临床实践中积累发现文献复习指南解读:找出研究的切入点立好题目：醒目：同行有深度、外行吸引眼球定位准确：具有针对性具体明确、精炼（30字以内）,二、临床研究策划之设计方案与方法,以PICOS为骨架，撰写大纲S：设计方案 P：研究对象/受试者I：试验措施/药物C：对照措施O：主要结局指标、次要结局指标,（一）研究设计方案选择：兼顾科学性、可行性,研究设计的三大基本原则： （1）随机原则(randomization) （2）对照原则(control)，设置对照组 （3）盲法原则(blinding) 符合上述三原则者，首推随机盲法对照试验(RCT)，是治疗性研究设计首选的金方案。,S：设计方案,干预性研究设计方案（论证强度由高到低）,统计推断的主要目的是因-果联系验证,研究方向,不同研究设计方案的偏倚/混杂发生风险不同，需要借助统计方法进行控制。,1948年链霉素治疗肺结核的临床试验The first randomized controlled trial (RCT) for drug registration for PAH was initiated to evaluate the efficacy and safety of intravenous epoprostenol in 1990静脉依前列醇,1、试（实）验性研究：随机对照试验(RCT),2、观察性研究,队列研究（PCS、RCS）病例对照研究（CC）: NCC、CC横断面研究（CX）病例系列（CR/CS案例研究，Case Series）,前瞻性队列研究,前瞻性队列研究基本原理示意图（230万例）,sepsis,Non-sepsis,arterial and venous thromboses,自然分组,特点：。研究者不能控制暴露因素/措施。具有对照组。研究结果在试验开始时不存在,法国肺动脉高压（PH）观察性注册研究：使用静脉依前列醇+重症肺动脉高压（IHA-PAH）患者进行了随访研究。方法： 2006年和2010年间，观察研究评估新诊断（1年）IHA-PAH患者，并与依前列醇治疗。其中209严重PH患者接收依前列醇的连续治疗的，其中78 IHA -PAH，有43例初次接受PAH特异性治疗。结果：经过4个月的依前列醇的治疗，改善观察到初次接受治疗的患者（n = 43）和以前接受过PAH特异性治疗患者（N = 35）的NYHA心功能分级改善率：79% vs 44%；6分钟步行距离增加了146米（P= 0.0001）和41米（P = 0.03）。依前列醇治疗的1年和3年存活率估计分别为84和69。与一线药物联合治疗的1年和3年分别为92和88%。结论：依前列醇与口服一线药物联合治疗严重IHA-PAH ，临床效果、血流动力学状态改善明显，患者生存率提高。,（二）研究对象的三大标准必须齐备,诊断标准：确保研究对象的诊断和标准准确可靠，此为治疗性研究至关重要的基础；纳入标准及排除标准：选择合格的对象进行试验； 纳入标准不宜过严，排除标准不宜过多，否则就可能影响研究结果的代表性及适用性。5%/个-10个-40%排除。样本量的估算、来源及可及性,P：研究对象,假设水平、依据与意义等要明确对照组疗效水平（阳性对照药物）拟提高的疗效水平试验组疗效水平,Inclusion criteria (7), Previous documentation of mean pulmonary artery pressure of N25 mm Hg at rest with a pulmonary capillary wedge pressure b16 mm Hg (or left ventricular end-diastolic pressure b16 mm Hg) at any time before study entry. Diagnosis of PAH which is a) idiopathic, b) heritable, or c) associated with: connective tissue disease, HIV infection, congenital systemicto- pulmonary shunt, or former anorexigen use. Most recent pulmonary function tests showing FEV1/FVC N50% AND either a) total lung capacity N70% predicted or b) total lung capacity between 60% and 70% predicted with no more than mild patchy interstitial lung disease on high resolution computerizedtomography. Ability to perform six minute walk testing without limitations in musculoskeletal function or coordination. Negative pregnancy test (women of childbearing potential) at screening. Use of medically acceptable contraceptive precautions (women). Informed consent.,ASA-STAT:Rationale and design of a phase II clinical trial of aspirin and simvastatin for the treatment of pulmonary arterial hypertension阿司匹林和辛伐他汀,exclusion criteria (28), Diagnosis of sickle cell disease. Clinically significant untreated sleep apnea. Left-sided valvular disease (more than moderate), pulmonary artery or valve stenosis, or ejection fraction b45% on echocardiography. Hospitalized or acutely ill. Renal failure (creatinine 2.0). Initiation of PAH therapy within 3 months of enrollment. Allergy or hypersensitivity to aspirin or simvastatin administration. Absolute indication for aspirin or other anti-platelet therapy. Current treatment with statin therapy. Inability to avoid non-steroidal anti-inflammatory medications for 6 months.18,剔除83.3%,（三）试验措施与对照的设置,根据试验目的，确定试验措施和对照，包括剂量、用法、疗程等。安慰剂-II、III期临床试验，安全性和有效性评估阳性对照的选择：非劣效检验,I：试验措施和C: 对照,（四）试验效果的测试：结局指标,结局指标的设置要求敏感性要好特异性要强经济可行注意远期效应的测定减少使用中间替代指标FDA：reliability, sensitivity, validity, interpretability, and clinical relevance,O：结局观察,PAH主要结局指标（endpoint）,死亡肺移植开始上肠外前列腺素治疗住院PAH恶化或PAH的症状（如咳嗽，呼吸困难，胸痛或晕厥）。,影响临床研究质量的主要因素,选择偏倚(组间可比性, 潜在混杂与调整)实施偏倚（包括干预实际执行力度和信息可靠性）(如干预接受者是否明确,干预者与接受者是否接受盲法?)测量偏倚 (应无偏地测量结局,包括盲法的实施)随访偏倚 (包括样本完整率,随访是否充分等) 报告偏倚 (发表性偏倚和有选择地报告结果),质量控制,控制偏倚风险的主要手段,(I) 选择偏倚 主要是研究对象的选择和分组时，由于人为的干预而导致的偏倚，防止的方法可用随机抽样和随机分组法； (II) 测量偏倚 主要是测试研究结果时，受人为倾向因素的影响而造成的偏倚，从而歪曲真实性，防止的方法应实施盲法测量。,临床试验中的偏倚与控制,实施偏倚,(III) 干扰(co-intervention) 是指试验组或对照组的对象额外地接受了类似试验药物的某种有效制剂，从而人为地造成一种夸大疗效的假象；(IV) 沾染(contamination) 是指对照组的患者额外地接受了试验组的药物，从而人为地造成一种夸大对照组疗效的虚假现象。合并用药的情况,实施偏倚,(V) 霍桑效应(Hawthorne effect): 在治疗性研究中，研究者对自己感兴趣的研究对象较对照者往往更为关照和仔细，而被关照的患者对研究人员又极可能报以过分热情，从而对治疗反应报喜不报忧。这种人为地引起了夸大客观效果的现象，称“霍桑效应” 上述干扰、沾染以及霍桑效应的克服办法有赖于双盲或三盲的盲法治疗设计。,测量偏倚,(VI) 向均数回归现象(regression to the mean):有些测试的指标，如血压或某些生化指标在初试时有些患者可以在异常水平，然而，在未干预或无效治疗的条件下复试，可能有些回复到正常水平。它可以造成误为治疗有效的假象。克服的办法，可以采取对同一个体的有关测试指标，进行不同时间的多次测定（重复），取其均值以排除其干扰。,(VII) 机遇(chance),即随机误差或抽样所致的偏倚。机遇因素在治疗性研究中不可能消除，只能在研究设计中，通过限制I型和II型错误的容许水平，使机遇因素的影响控制在容许的范围之内。,报告及其他偏倚,(VIII) 混乱(noise) 混乱是指“研究”工作杂乱无章，以致造成的研究结果十分不科学和不可靠。Protocol有缺陷。(IX) 依从性(compliance) 依从性是指病人执行医嘱的客观应答程度。在试验终结时，依从率至少要保持90%左右。,三、科研计划书的撰写,意义：课题科研计划书对拟定的研究课题，进行分阶段，分步骤的细则化描述，系统陈述完成整个课题的计划，没有良好的计划，就不可能获得卓有成效的研究成果。,课题计划书内容,内容：包括题目、研究目的、概况与立题依据、设计方案、研究地点、研究对象、研究措施、统计方法、预期成果、医德/伦理、经费预算、管理与执行、进度安排等13项内容。,四、基金申报标书的撰写,熟悉基金申报基本常识基金申报书主要填报内容及技巧基金课题申请书评价一览表未中标原因分析及处理,1申请科研课题的程序,申请者了解申请信息,申请者填写申请书向依托单位提出申请,依托单位择优遴选，呈报资助部门,资助部门受理及形式审查,专 家 评 议（函评、网评、会评）,批 准 立 项,(一)熟悉基金申报基本常识,2、研究课题的主要类型,1）基础研究(basic research): 基础理论研究 宗旨:增加科学技术的新知识，探索自然现象及新的领域，或纯理论的研究。 例如: 国家自然基金“双基因修饰骨髓基质干细胞促进黏附性的实验研究”,2）应用基础研究:以应用为目的的基础研究。 例如:移植免疫,生物医学工程的实验室研究。,鼻功能重建的研究（2016HH0092 ）,（二）基金申报书主要填报内容-PROTOCOL(13),题目研究目的概况与立题依据设计方案研究地点研究对象研究措施统计方法预期成果医德/伦理经费预算管理与执行进度安排,基金申请书的定义,课题申请书即为科研计划书protocol：对拟定的研究课题，围绕6W1H(What? Who? Where? When? Which?Where?-How? )展开：进行分阶段、分步骤的细则化描述系统陈述完成整个课题的计划安排,申请书应一目了然，6大核心要素要齐备: what ( 要研究什么);-研究题目 why (为什么要研究);-立题依据 how (怎样研究);-研究方案 where(在哪里/场所研究)-研究场所/地点 which (要达到什么结果);-预期结果/目标 when (已做什么，能否完成研究任务)-基础/条件,（三）填写申请书及其技巧,做到题意新颖，效益明确，研究方向符合，完成可能性大，申请资金适度，手续完善,一、封面二、简表 基本信息 课题组组成 摘要三、立论依据 研究意义 国内外研究现状 项目创新之处 主要参考文献及出处四、研究方案 研究目标 研究内容 拟解决的关键问题 拟采取的研究方法,国家自然科学基金标书：,技术路线 实验方案及可行性分析 年度研究计划及预期进展五、研究条件与基础 已取得的研究成绩以及与项目有关的研究工作积累 已具备的实验条件，尚缺少的实验条件和拟解决的途径六、经费预算七、以往基金课题完成情况八、申请者承诺九、申请者所在单位及合作单位的审查与保证十、相关的附件材料,一 NSFC申请书的封面,封面整洁、信息一目了然选题佳、题目明了,1、 NSFC题目,题目：课题的门面-需要创新、简洁具体,不宜过长!,需要性科学性创新性可行性效能性,意义重大目标明确立论充分研究起点高题目新颖特色突出可行性好,二 NSFC申请书的简表,基本信息填写：准确选报学科：针对性强参加人员结构：合理摘要撰写思路：清晰,1、 NSFC摘要,内容：研究方法、内容、目标、科学意义 模式：采用方法，进行研究，阐明机制或揭示规律，为奠定基础提供思路（限400字） 作用和价值：画龙点睛、激发兴趣，以备审查,技巧一：把握方向、选题契合招标指南,了解和掌握项目资助部门的规定：根据资助范围要求选准课题；根据需要选题；根据研究类型要求选题；有的放矢申报课题, 对号入座（基础研究、应用基础研究） 一定要到NSFC检索类似课题历年资助情况，避免项目名称与已资助项目重复！,根据课题内容，选准学部，准确定位、具体到三级学科。主动选择评审者,技巧二: 选准学科/部，定位准确,2013年,2016年,医学科学三处,技巧三: 方向明确，优势互补，强强联合,结合本单位、本学科研究基础，组织最有优势、具有特色项目申报。 以学科发展为中心，突出重点，立意创新，多学科联合研究,技巧四:人员配备合理齐全，搭船出海,人员组成：数量够、质量高、分工合理,申请者资格合格：职称、年龄、学历课题组人员搭配科学人员分工要合理忌不写清各人专长及具体分工,技巧五: 保证有时间，忌贪大求全,课题组人员科研时间安排合理过少：一年少于4 个月过多：一年多于10个月,同一研究者不宜申请超过3 项（含参与项目）。,同一单位申请项目数限制：部分基金,三 NSFC立论依据,自然科学基金-请按以下提纲填写： 1、研究意义(对基础研究，着重结合国际科学发展趋势，论述项目的科学意义;对应用基础研究,着重结合学科前沿、围绕国民经济和社会发展中的重要科技问题,论述其应用前景) 2、国内外研究现状 3、本项目的创新之处 4、主要参考文献及出处,1、研究意义的撰写方法 从专业领域入手，结合临床急需及防治之需开展研究，简述主要研究进展，引出热点研究方向。 围绕热点研究方向进行简要分析，找出目前尚未解决的具体科学或技术问题，以此为切入点提出研究目标，围绕研究目标论述研究对该领域甚至相关领域可能产生的的科学技术贡献和重大社会经济效益（要有针对性和具体分析，切忌泛泛而谈、蜻蜓点水）。,2、国内外研究现状(1) 研究背景：主要阐明本选题的基本情况，说明本选题在当前医学科学发展中的重要性。(2) 发展历史：应以时间为序, 叙述各个阶段中，本课题的主要发展情况，特别是重大进展阶段 是在什么条件和背景下发生的， 特点是什么？(3) 现状分析：要着重阐明国外及国内主要成就、现有水平和目前发展的特点。 将国外发展情况，以及国内和本地区对该课题的研究概况，进行横向对比。 在介绍国外情况时,要注意面向国内。可采用定性与定量相结合的方法,指出预期投入和产出效果, 以及可能发展的几个方案; 对其利弊进行比较。,3、项目创新之处,4、主要参考文献及出处,格式:论文(作者.题目.刊名.年份.卷(期).页码)专著(作者.书名.出版者.年份 目的：展示对该领域的了解程度、知识结构和所研究目标的重要性。 要求： 参考文献要新（近3年内，包括当年）。 国内外高影响因子杂志及英文文献为主，同时引用国内知名专家（评审专家）的文献。 申请者或课题组成员的重要相关代表性论文。 不宜过多，约2030篇即可。,创新点不能过多,一般不超过3个。学术思想、技术、方法创新(新现象的发现、新假设的提出、新观点的提出、全新技术与方法运用 )。注意项目难度和工作量大的内容不是创新。,项目的研究意义 国内外研究现状分析，强调项目的创新性、必要性和重要性，提出项目解决的问题与可达到的目标，并在文中标注引用的参考文献。,技巧一: 依据充分，意义重大，引用无误,技巧二: 文献复习充分，以利学术创新,研究目的与理论假说： 要有创新性或先进性 结合专业，跟踪本学科发展的最新动态, 充分掌握科技信息,是保证创新性的先决条件. 瞄准学科前沿, 提出有价值问题, 包括科学与经济价值。,四 NSFC研究方案,撰写内容： 研究目标、研究内容和拟解决的关键问题 拟采取研究方法、技术路线、实验方案及可行性分析 年度研究计划及预期进展,研究目标：明确，忌模棱两可研究内容：重点突出具体深入、边界清晰拟解决的关键问题：关键问题要找准,宜精不宜多拟采取研究方法：方法要新、科学合理、并非越复杂越好技术路线：清晰、详细、逻辑性以及保密与评审关系实验方案及可行性分析：要详实，忌粗略、笼统；可操作性和实现可能性年度研究计划及预期进展：要列出可检查的指标,国家自然科学基金的研究方案,技巧一: 方案科学，路线清晰，方法可行,客观阐述研究方法和技术路线的先进性和创新性，对关键点的介绍有所保留；对复杂的技术路线和研究方法采用流程图或图表来说明；对于技术路线中的疑点难点要写明，并提出解决设想和应变措施。,1、设计方案与研究地点,研究采用的设计方案：合理 执行研究地点：切实可行,2、研究对象,内容要点：框架人群丶抽样人群及研究对象纳入标准、排除标准样本含量估计可行性的论证,3、研究措施与测定指标,内容要点：描述研究方法或干预措施制定检测指标, 试验方法和技术路线并说明技术关键及先进性所在，本研究之特点及创新之处偏倚的防止与质量控制的措施,4、统计分析,内容要点：采用的统计方法必须与主要研究问题相配合，故应对采用的方法加以说明。次要问题的分析 : 如失访、退出等。,5、NSFC年度研究计划及预期进展,须根据研究内容合理分配时间，一般以3-6月为一个时间段分条阐述。预期进展和结果要列出可检查的指标：,技巧一: 预期结果，具体明确达到什么结果：经济效益、社会效益研究成果能达到何水平 国际领先/先进 国内领先/先进研究预期结果前景广阔,五 研究条件与基础,撰写内容要点： 已取得的研究工作成绩及与本项目有关的研究工作积累（对于面上项目，着重填写申请人近期的主要工作业绩；对于重点项目，请着重填写本课题组与本项目相关的研究工作积累和近五年主要研究业绩） 已具备的实验条件,尚缺少实验条件和拟解决的途径(包括利用国家重点实验室和部门开放实验室的计划与落实情况),技巧一: 突出实力，点明优势,已发表的相关论著和科研成果；申请者资历,课题组人员专业、职称优