重症肌无力诊断与治疗中国专家共识解读2013

中国重症肌无力诊断和治疗专家共识解读,中国神经免疫学和神经病学杂志 2011年5期 中华医学会神经病学分会神经免疫学组,定义,重症肌无力是指乙酰胆碱受体抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与，主要累及神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体的获得性自身免疫性疾病。,定义,病因自身免疫被动免疫（暂时性新生儿重症肌无力）遗传性（先天性肌无力综合征）药源性（D-青霉胺等）,定义,平均发病率约为7.40/百万人/年 （女性7.14，男性7.66）患病率约为1/5,000。,定义,40岁之前，女性发病高于男性（男:女为3:7）40-50岁之间男女发病率相当50岁之后，男性发病率略高于女性（男:女为3:2）,临床表现和分类临床表现,某些特定的横纹肌群表现出具有波动性和易疲劳性的肌无力症状晨轻暮重，持续活动后加重、休息后可缓解,临床表现和分类临床表现,眼外肌无力所致非对称性上睑下垂和双眼复视是最为常见的首发症状，瞳孔大小正常面肌受累可致鼓腮漏气、眼睑闭合不全、鼻唇沟变浅、苦笑或面具样面容咀嚼肌受累可致咀嚼困难咽喉肌受累出现构音障碍、吞咽困难、鼻音、饮水呛咳及声音嘶哑等颈部肌肉受累以屈肌为著。肢体各组肌群均可出现肌无力症状，以近端为著呼吸肌无力可致呼吸困难、发绀等,少见的症状、体征,1962年Bcumer等发现MG患者血清中存在抗心肌抗体伴心肌损害者都是病情较重的患者一般无心脏不适的症状，随MG症状的好转而心脏损害的表现好转有心跳骤停而猝死的病例MG的心脏损害主要表现 心电图表现为窦性心动过缓，窦速、房早、室早、不完全性右束支传导阻滞等，可见左心室肥厚、心房肥大， T波低平、倒置、ST段压低或抬高等 心肌酶谱增高，主要为天门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、羟丁酸脱氢酶、肌酸磷酸激酶等,少见的症状、体征,MG患者脑电图异常1-2%患者有锥体束征认知功能和记忆功能损害者甚至可高达70%可有视、听、 体感诱发电位不同程度异常，以视觉诱发电位的异常率最高(达68% ) 表明MG患者可伴有中枢神经系统损害,少见的症状、体征,波动性视物模糊、瞳孔一侧或双侧扩大以吞咽困难为唯一症状味觉减退伴尿潴留伴周围神经病变伴手足血管舒缩功能和皮肤营养障碍伴胃轻瘫、血压不稳定伴耳鸣和听力下降,临床表现和分类改良Osserman分型,型：眼肌型A型：轻度全身型B型：中度全身型型：重度激进型型：迟发重度型型：肌萎缩型,辅助检查,药理实验 甲基硫酸新斯的明试验 电生理检查 低频重复电刺激（RNS） 单纤维肌电图（SFEMG）,辅助检查,血清学检查乙酰胆碱受体（AChR）抗体抗骨骼肌特异性受体酪氨酸激酶（抗-MuSK）抗体抗横纹肌抗体 抗titin抗体 抗RyR抗体等,辅助检查,胸腺影像学检查 约15%左右伴有胸腺瘤,MG合并胸腺瘤发生率的系统评价,纳入评价MG合并胸腺瘤发生率的人口学研究、连续住院记录研究、手术记录研究 -检索Medline和Embase数据库（1960年-2010年） -纳入49篇英文文献Meta-disc1.4软件、随机效应模型进行数据合成 - I2评价异质性 -2 评价组间异质性随机效应模型探讨合并胸腺瘤的风险因素（OR值） -性别、MGFA临床分级、AChR抗体检测结果、发病年龄,方 法,自身免疫性疾病 胸腺瘤 AChR抗体 治疗 病程预后,MG合并胸腺瘤的发生率,结果2.1：MG合并胸腺瘤发生率(21%)远高于普通人群发生率(3.2/1,000,000 )1,de Jong WK et al. Eur J Cancer. 2008 Jan;44(1):123-30.,各类研究胸腺瘤的发生率,自身免疫性疾病 胸腺瘤 AChR抗体 治疗 病程预后,人口学研究,连续住院记录研究,手术记录研究,25%(0.24-0.26),结果2.2：MG合并胸腺瘤发生率在手术记录研究显著高于其他研究,-提示发生率因为纳入手术记录研究比重较大，结果可能稍被高估,MG合并胸腺瘤特定亚型的发生率,自身免疫性疾病 胸腺瘤 AChR抗体 治疗 病程预后,结果2.3：MG合并胸腺瘤以非侵袭性多见 (P0.001),MG合并胸腺瘤的风险因素分析,自身免疫性疾病 胸腺瘤 AChR抗体 治疗 病程预后,P0.0001,P检索Medline和Embase数据库（1960年-2010年） -纳入27篇英文文献拟定自身免疫性疾病谱提取数据（34种疾病）1-3Meta-disc1.4软件、随机效应模型进行数据合成 - I2评价异质性 -2 评价组间异质性随机效应模型探讨合并自身免疫性疾病的风险因素（OR值） -性别、MGFA临床分级、AChR抗体检测结果,MG合并自身免疫性疾病发生率的系统评价,方 法,Zhi-Feng Mao, Long-Xiu Yang, Xue-An Mo, Frequency of autoimmune diseases in myasthenia gravis: a systematic review. Neuroepidemiology. International journal of Neuroscience, 2011,121:121-129,MG合并自身免疫性疾病的发生率,人口学研究,连续病例系列研究,所有研究,住院记录研究,13% （95%CI 12%-14%）,普通人群自身免疫性疾病发生率（5%-9%）1,2,结果1.1：MG合并自身免疫性疾病发生率似乎高于普通人群发生率,Cooper GS et al. Autoimmun Rev. 2003 2: 119-125. 2. Cooper GS et al. J Autoimmun. 2009 33: 197-207.,MG合并各种自身免疫性疾病的发生率,结果1.2：MG合并自身免疫性疾病中以自身免疫性甲状腺疾病（Grave病 6%；Hashimoto病 3%）最常见；其次是类风湿性关节炎3%；占2%的是脱发、多发性硬化、牛皮癣、类肉瘤病、系统性红斑狼疮、1 型糖尿病,P=0.0003,P=0.004,MG合并自身免疫性疾病的风险因素分析,结论1.3：女性及血清AChR抗体阳性MG患者更易合并自身免疫性疾病,特殊人群的MG患者药物选择AChR抗体阴性MG患者,一般而言，乙酰胆碱受体抗体阴性的全身型重症肌无力患者，特别是抗骨骼肌特异性受体酪氨酸激酶（抗-MuSK）抗体阳性者，胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、其他免疫抑制剂及胸腺摘除疗效较差，目前尚无特殊治疗方法，血浆交换可短期缓解肌无力症状,自身免疫性疾病 胸腺瘤 AChR抗体 治疗 病程预后,纳入MG治疗的系统评价或Meta分析/未评价过的随机对照试验（RCT） -检索Medline和Embase数据库（1960年-2010年） -纳入9篇英文文献证据评价 -牛津循证医学中心证据水平标准 - GRADE证据等级标准,四、重症肌无力的循证治疗,方 法,MG各种治疗证据等级（GRADE）,糖皮质激素,硫唑嘌呤,环孢素,霉酚酸酯,他克莫司,环磷酰胺,胸腺切除术,血浆置换,丙种球蛋白,弱,强,结果4.1：MG多数治疗尚缺乏足够高质量随机对照试验（RCT） 治疗MG有效的证据级别普遍不高 *有限的证据显示，免疫抑制剂（激素、环磷酰胺、环孢素、他克莫司）、 血浆置换、丙种球蛋白治疗MG有效 *胸腺切除术治疗MG有效证据级别较低（尚无RCT）,禁用慎用药物,激素类药物慎用：糖皮质激素和甲状腺素可暂时加重MG症状，使用时须密切观察，必要时需相应调节胆碱酯酶抑制剂的剂量 禁用的抗感染药物：链霉素、双氢链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素、紫霉素、妥布霉素、杆菌肽、多粘菌素、四环素、氨苄青霉素、红霉素等,药物治疗中的注意事项,禁用的心血管药物包括：利多卡因、奎尼丁、心得安、心律平、异搏定等禁用的抗癫痫药物包括：苯妥英钠、乙琥胺等。禁用的抗精神病药物包括：氯丙嗪、地西泮、氯硝西泮等。禁用的麻醉药物包括：吗啡、度冷丁等。其他禁用的药物包括：青霉胺、氯喹等,其