干燥综合征

干燥综合征 (Sjogrens syndrome )北京大学人民医院风湿免疫科 张学武 概述 发病机制 临床表现 诊断 治疗 病例分析概 述v 干燥综合征是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病。由于其免疫性炎症反应主要表现在外分泌腺体的上皮细胞，故又名自身免疫性外分泌腺体上皮细胞炎或自身免疫性外分泌病。概 述v 临床除有唾液腺和泪腺受损功能下降而出现口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺体外其他器官受累而出现多系统损害的症状。v 其血清中则有多种自身抗体和高免疫球蛋白血症。 以口眼干燥为主要临床表现、 外分泌腺淋巴细胞浸润为特征 的全身性自身免疫病 易感人群：年龄 40-60岁，男 :女为 1 : 9我国患病率 0.77% ，老年人 5% 临床特点： 1. 口眼干燥为主要特点2. 多系统损害：肺、肝、肾、淋巴系统 等 病因： 1. 病毒： EBV、 CMV、 HTLV-1、HCV、 HIV2. 遗传： HLA-B8、 -DR3、 -DW52 、 DQA1*0501 原发性和继发性两类概 述 骨科风湿免疫科眼科血液科消化科原发干燥综合征口腔科 肾内科呼吸科涉及多个学科对干燥综合征的认识过程对干燥综合征的认识过程v1892 - Mikulicz报告一例 Mikulicz综合征v1933 - Henrik Sjgren首次详细地描述了 19例口眼干燥的患者和组织学检查结果v1953- Morgan认为 Mikulicz综合征与 Sjgren综合征的组织病理学改变是一致的RJ 041964 - 发现干燥综合征和恶性淋巴瘤的关系1965 - 原发和继发干燥综合征的区别1968 - 唾液腺的组织学分级1969 - 发现特征性抗体 :抗 Ro/SSA抗体1980 - Talal自身免疫外分泌腺病一名词1993 - 制定初步分类标准制定初步分类标准1995 - 建议命名本病为自身免疫性上皮炎流行病学v患病率中国 (1992年 )哥本哈根标准：患病率 0.77%圣地亚哥标准：患病率 0.29%原发性干燥综合征的年龄分布年龄 北京患者 Pavlides（ 186例） % （希腊患者 47例）%1-10 0.9 011-20 2.6 021-30 9.5 4.331-40 22.4 12.8 41-50 27.6 19.1 51-60 24.1 40.4 61-70 11.2 17.0 71-80 0.9 6.4民族 HLA相关性白种人 HLA-B8HLA-DR3HLA-DW3希腊 HLA-DR52， HLA-DR5以色列 HLA-DR11（ DR5亚型）日本 HLA-DR53中国 HLA-DR3， DR2， DR53*原发性干燥综合征与 HLA的关连 概述 发病机制 临床表现 诊断 治疗 病例分析激活自身免疫反应的环境因素vCMV病毒： SS血清中出现抗体。vEB病毒：唾液腺中病毒抗原高表达。v 逆转录病毒： HTLV-1高表达，抗体阳性。v 原癌基因： c-myc基因的 mRNA表达 。发病机制v 遗传因素： HLA-B8、 DR3等。v 自身免疫持久化： B细胞多 /单克隆性免疫增殖异常。v 淋巴细胞、细胞因子和免疫病理损伤。v 水分子通道蛋白：在外分泌腺中的分布和转运异常。vM3型毒蕈碱样受体：抗 M3R抗体阻断乙酰胆碱对腺体分泌信息的传递。SS患者患者 外周血的免疫异常外周血的免疫异常高 球蛋白血症 多种自身抗体（ ANA、 RF、 SSA、 SSB、AaFA， M3R， ect） 多克隆免疫球蛋白升高 T细胞亚群功能异常 NK细胞功能下降 B细胞增加分子水平细胞水平免疫异常 = 免疫功能低下自身抗体 vANA 、抗 SSA抗体 及抗胞衬蛋白抗体在女性较男性更常见 , 另外，抗 CCP 抗体在原发 SS中的阳性率约 (4% F/18% M). v 男性患者 SS的诊断更依赖于病理。SS患者 唾液腺的免疫异常 CD4 +、 CD45RO + T细胞浸润 B细胞活化 NK细胞 自身抗体和免疫球蛋白 黏附分子表达增强 腺上皮细胞 HLA-DR表达异常病毒感染与口干症 v 携带 HLA-DQB1*02 基因的人群感染丙型肝炎病毒后易出现 sicca 综合征基本病理特点 腺体间质的淋巴细胞浸润 外分泌腺 上皮细胞破坏和萎缩 血管炎： 血管周围淋巴细胞浆细胞浸润炎性渗出 概述 发病机制 临床表现 诊断 治疗 病例分析原发原发 SS的系统性表现的系统性表现系统损害 阳性率 %关节痛 94关节炎 17肌痛 54皮肤血管炎 26系统性血管炎 13雷诺现象 8肺部疾病 44 肾病 8系统损害 阳性率 %贫血 10白细胞减少 42淋巴结病 50脾大 23恶性淋巴瘤 14CNS表现 13外周性神经表现 15胃肠道表现 24原发原发 SS的首发症状的首发症状v 明显口干、眼干v 反复腮腺肿痛v 反复关节炎、关节无畸形vWBC、 PLT降低v 不明原因肝功能异常v 肾小管酸中毒表现v 肺间质纤维化表现v 本院资料： 50%以口干 /眼干为首发表现原发原发 SS的系统性表现的系统性表现v 关节炎：非骨质破坏性v 肺部表现：肺间质纤维化、肺动脉高压v 血液系统：一系或三系减少v 肾脏：肾小管功能异常v 消化系统：自身免疫性肝炎等v 皮肤：双下肢紫癜儿童 pSS的特点的特点v 首发症状以肾小管酸中毒、反复腮腺肿大及皮肤型紫癜为主。v 肺部和神经系统受累少见。v 血清 RF、抗 SSA、抗 SSB抗体阳性率及 IgG水平较成年人高。 老年 pSS的腺外表现的特点v 低钾性心律失常、低钾性肌麻痹v 末梢神经炎、v 继发性糖尿病v 病理性骨折v 三叉神经痛v 面神经麻痹者v 超敏性血管炎、无菌性尿道刺激综合征、非侵蚀性关节炎和关节痛者低于非老年组。pSS合并间质性肺病v pSS 患者 ILD 的发生率为 21.9%v 易出现于抗 SSA 抗体阳性、 RF 高滴度、高 球蛋白血症及临床活动期的患者v 肺 HRCT 在发现 pSS-ILD 时优于普通 X 线胸片。v pSS-ILD 的发生与原发病的活动明显相关v 早期诊断与治疗的患者预后良好。pSS和肾脏损害v 肾脏是 pSS最常见的受累器官之一 ,文献报道其发生率为 18.4% 67%。v pSS肾脏损害主要表现为 : v ( 1)间质性肾炎 :肾小管性酸中毒、肾性尿崩症、肾钙化、范可尼综合征、肾小管性蛋白尿。v (2)血管炎 :小动脉炎、坏死性小动脉炎。v ( 3)肾小球肾炎 :膜性肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎、局灶节段增生性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎。pSS和肾脏损害v 肾小管功能障碍突出表现为远端肾小管性酸中毒。v 肾小管性蛋白尿。pSS神经精神损害vpSS的神经精神损害表现多样 , PNS和CNS均可受累。神经系统损害表现常先于 pSS症状 ,常缺乏腺体外表现和免疫功能异常。pSS神经精神损害v 中枢神经系统 ( CNS)损害表现：v 脑梗死v 视神经脊髓炎 (ON) v 癫痫v 脊髓空洞症pSS神经精神损害v 周围神经系统 ( PNS) 损害表现：v 感觉及运动神经损害：以单肢或对称性 肢体麻木无力或疼痛为主要表现。v 脑神经损害v 自主神经系统受损：颈动脉窦过敏pSS神经精神损害v 重症肌无力v 肌肉病变v 抑郁状态男性 pSS的临床特点v 男性以口、眼干燥为首发症状的发生率显著低于女性 (26.7 %对 50% , P 3月； 2. 成年后反复或持续腮腺肿大； 3. 咽干食需水帮助II. 眼干 ： 3项中超过 1项1. 眼干持续 3月以上 ; 2. 时常眼睛发涩 ; 3. 每天至少用三次人工眼泪III. 眼干体征 ： 以下检查超过 1项阳性1. Schirmer试验阳性 ; 2. 孟加拉红角膜染色阳性IV. 唇腺活检 ： 1个淋巴细胞浸润灶V. 唾液腺检查 ： 以下检查超过 1项阳性1. 唾液流率； 2. 腮腺造影； 3. 唾液腺同位素扫描VI. 自身抗体 ： 抗 SSA和 /或 SSB抗体阳性* 1. pSS： 有下述两项中任 1项：a. I-VI中 4 项以上 (IV 或 VI 必备 ) ； b. III-VI 中 3 项阳性2. sSS： CTD I、 II 中任 1 项 III-V 中任 2 项3. 除外：放疗史，丙肝等。 Ann Rheum Dis 2002;61:554-558干燥综合征 Euro-US分类标准 (2002年 )感染流感腮腺炎EBVHIVCoxsackie virusHTLV-1CMV链球菌葡萄球菌结节病淀粉样变内分泌代谢疾病慢性胰腺炎肝硬化肢端肥大症糖尿病SS 的鉴别诊断肿瘤老年性口干、口呼吸神经性疾病颅神经 V 、 VII受累胆囊纤维化药物性b-阻滞剂等放射线： 头颈放射治疗后眼病慢性结合膜炎慢性眼睑炎移植物抗宿主病与口干症的鉴别v 感染性疾病引起：唾液腺感染、舌炎v 涎腺发育不全v 内分泌病v 心理因素v 血液系统：缺铁性贫血、恶性贫血v 药物性：脱水药等v 放疗v 佩带义齿与眼干症的鉴别v 先天分泌减少v 继发性泪液分泌减少v 局部病变v 神经麻痹性分泌减少SS 的鉴别诊断v 当患者以某一器官受损为主要表现时，应与相关系统的其他主要疾病进行鉴别。v 如肝功能异常，应与病毒性肝炎或脂肪肝等鉴别。v 三系减少应与再障鉴别。 概述 发病机制 临床表现 诊断 治疗 病例分析治 疗对症治疗（ 1）口干的治疗： 避免吸烟、饮酒及服用抗胆碱类药物等 保持口腔清洁，减少龋齿的可能 必嗽平、匹罗卡品（ 2）眼干的治疗：人工泪液， 唯地息等滴眼（ 3）肌肉及关节痛：非甾类抗炎药（ 4）肾小管酸中毒：碳酸氢钠，枸橼酸钾（ 5）外科手术 根据有无器官、系统受累及其程度选择1、羟氯喹： 0.2g 2次 /日2、糖皮质激素：中、小剂量（ 每日 0.5mg/kg）3、免疫抑制剂：有器官受累者硫唑嘌呤 50mg， 23次 /日来氟米特 10mg， 1次 /日环磷酰胺（ 400 800mg/2 4周）4、植物药（帕夫林等 ）5、免疫吸附系统治疗系统治疗v 对于出现肺间质纤维化、 WBC或 PLT降低、自身免疫性肝炎等内脏损伤的患者应给予糖皮质激素治疗，起始剂量一般在 0.5mg/kg/d，症状缓解后逐渐减量。v 激素治疗效果不佳者应加免疫抑制剂治疗。 1. 方法： 免疫吸附、单个核细胞清除、血浆置换等， 1次 /W 4 - 8。 2. 适应症： 正规治疗无效 , 免疫球蛋白明显增高 , 多种自身抗体阳性等。3. 疗效： 对重症 SS有明显疗效，副作用少。4. 联合治疗 ： 联合 DMARDS治疗，既有近期疗效，又可能取得远期的效果。免疫净化对难治性 SS治疗作用的评价rituximab (anti-CD20)治疗原发 SS v 低剂量 rituximab 可快速清除淋巴细胞，改善临床症状 . vA R： 2007 Mar 15;57(2):310-7. Successful treatment of primary Sjgrens syndrome with chronic natural killer lymphocytosis by high-dose prednisolone and indomethacin farnesil. vIndomethacin farnesil (a prodrug of indomethacin) 对于清除 NK 细胞有效。Indomethacin 与激素联合应用对于治疗SS效果明显。SS妊娠患者v 女性 pSS患者的生育能力与正常女性基本相同。v 妊娠合并 pSS患者的胎盘，可作为靶器官而受到免疫损害，造成胎盘功能障碍，从而对妊娠产生影响。v 干燥综合征患者伴有系统性红斑狼疮时 ,其自然流产率和早产率显著增加 。SS妊娠患者v 抗干燥综合征 -A 和 (或 ) 抗干燥综合征 -B 抗体是先天性心脏传导阻滞、新生儿狼疮综合征、新生儿血色病的致病因素。v 抗干燥综合征 -A 和 (或 ) 抗干燥综合征 -B 抗体阳性患者妊娠易导致房室传导阻滞 。SS妊娠患者的治疗v 伴有明显内脏损害时，建议终止妊娠，并进行糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。vSS患者妊娠后应定期对胎儿进行监测，尤其是抗 SSA/抗 SSB阳性的患者，若监测发现胎儿出现心率减慢，提示可能出现房室传导阻滞，推荐使用地塞米松。预后vSS的主要死亡原因为肺间质纤维化、肺动脉高压、肾功能衰竭、恶性淋巴瘤、中枢神经系统病变。 概述 发病机制 临床表现 诊断 治疗 病例分析案例分析 周某，男， 66岁，主因 “ 间断声嘶 3年，口干、眼干 2年，淋巴结肿大伴腹痛 1年，加重 4月 ”于 2004年 2月入院。首发表现 声嘶，右颌下有一花生大小的肿物1年后 口干、眼干2年后 腹痛，全身皮肤瘙痒，左腋下、左锁骨上、双颈部多发淋巴结肿大声音嘶哑、口干、眼干声音嘶哑、口干、眼干、淋巴结肿大伴腹痛、淋巴结肿大伴腹痛医院一B超、 CT、 MRI： 腹腔、腹膜后多发肿大淋巴结，左肾萎缩，左肾积水，脾大，考虑淋巴瘤淋巴结活检（颈部）：反应性增生医院二免疫球蛋白、蛋白电泳、自身抗体考虑淋巴瘤医院三淋巴结活检（锁骨上）：反应性增生医院四腹部、淋巴结 B超病理切片：反应性增生就诊经过就诊科室消化科：腹痛普外科：淋巴结压迫输尿管泌尿外科：左肾积水 血液科： 淋巴结肿大免疫科： 2004年 2月入院体检特点1. 皮肤粘膜无黄染2. 左颌下可