药物杂质检查-一般杂质检查介绍.ppt

药物的杂质检查 主要内容 概述 解决以下四个问题 1 什么是杂质 2 药物中杂质从哪里来 3 杂质如何分类 4 一般杂质检查项 及原理 什么是杂质 1 有毒副作用的物质2 本身无毒副作用 但影响药物的稳定性和疗效的物质3 本身无毒副作用 也不影响药物的稳定性和疗效 但影响药物的科学管理的物质 杂质的来源 生产中引入未反应原料中间体副产物降解产物金属器皿 两大来源 贮藏过程中产生水解氧化分解异构化晶型转变聚合或潮解 杂质的分类 T 氯化物硫酸盐铁盐重金属砷盐水分易炭化物炽灼残渣有机溶剂残留等收载在15药典四部通则0800 某一个或某一类生产或贮藏过程引入的杂质收载在正文项下 杂质检查方法 杂质限量计算 一般杂质检查法 氯化物检查法 1 原理比浊法 氯化物在硝酸酸性条件下与硝酸银反应 生成氯化银白色浑浊 Cl Ag H AgCl 样品管 对照管 1 0mL 用水稀释至50mL 操作方法 对照法 结果观察方法暗处放置5min 避免AgCl分解 氯化物检查法 供试溶液所显乳光浅于对照溶液 符合规定 注意事项 氯化物浓度以50ml中含50 80 g为宜 此范围氯化物所显示浑浊度明显便于比较 加硝酸可避免弱酸银盐如碳酸银 磷酸银 氧化银沉淀的干扰 且可加速氯化银沉淀的生成 并产生较好的乳浊 酸度以50ml中含硝酸10ml为宜 供试品如带有颜色 可采用内消法解决 中国药典 供试品需过滤时 需要先用含有硝酸的水洗净滤纸中的氯离子 供试品和对照溶液要平行进行 硫酸盐的检查 原理 SO42 Ba2 BaSO4 白色浑浊 与一定量标准硫酸钾溶液按同法操作所得结果比较酸及酸度 加稀HCl使成酸性 可防止BaCO3 Ba3 PO4 2 形成 以50mL中含有稀盐酸2mL pH为1为宜 酸度过高 会使硫酸钡溶解度增大 影响灵敏度 SO42 的浓度 0 1 0 5mgSO4 50ml为宜 相当于标准硫酸钾溶液 0 1mgSO4 ml 1 0 5 0ml 注意 溶液浑浊或有色的处理方法 与Cl 检查法相似 供试品 显色 立即与同法制成的对照溶液比较 铁盐检查法 铁盐检查法 原理 Fe3 6SCN Fe SCN 6 3 红色 反应在HCl酸性中进行 可防止Fe3 水解 经验得 以50mL溶液中含有盐酸4ml为宜 Fe3 的浓度 10 50 gFe3 50ml为宜 相当于标准硫酸铁铵溶液 FeNH4 SO4 2 12H2O 1 0 5 0ml 10 gFe3 ml 此范围时 溶液的色泽梯度明显 Fe的存在形式 Fe2 无此反应 需加入氧化剂过硫酸铵氧化Fe2 Fe3 同时防止由于光线使硫氰酸铁还原或分解褪色 或加硝酸处理 但需加热煮沸除去NO 硫氰酸铵作用 可逆反应 加过量的硫氰酸铵 可以增加生成的配位离子的稳定性 提高反应灵敏度 同时 消除因氯化物等与铁盐形成配位化合物的干扰 注意事项 标准硫酸铁铵配制时为防止水解 需加适量硫酸供试品与对照品色调不一致或呈色浅 可加正丁醇或异戊醇提取环状结构的有机药物 需经炽灼破坏后测定 重金属检查法 指在实验条件下 能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属盐如银 铅 汞 镉 锑 锡 砷 锌 钴 镍等铅易蓄积中毒 以此为代表 重金属检查法 2015年版ChP收载3种方法 第一法硫代乙酰胺法第二法炽灼后的硫代乙酰胺第三法硫化钠法 原理 硫代乙酰胺在弱酸性条件下水解 产生硫化氢 与重金属离子生成黄色到棕黑色的硫化物均匀混悬液 与一定量标准铅溶液经同法处理颜色比较 CH3CSNH2 H2O CH3CONH2 H2SH2S 2H S2 Pb2 S2 PbS 黄 黑 第一法硫代乙酰胺法 标准液 取Pb NO3 2 先配成储备液 为防水解 临用时再稀释成10ugPb ml标准液浓度 以10 20ugPb 25ml为宜 相当于标准铅溶液1 2mL 注意事项 本法适用于溶于水 稀酸 或乙醇的药物 合适的酸度为pH3 0 3 5 硫化铅沉淀较完全 供试品溶液有色 在对照管中加少量稀焦糖溶液 也可加其他无干扰的指示剂等 使两管色调一致 如果外消色法不能消除干扰 可采用内消色法 供试品含有微量Fe3 会氧化H2S析出S 可加VitC0 5 1 0g 使Fe3 Fe2 同时在对照管中加等量的VitC 再依法测定 该法适用于在水中难溶 或能与重金属离子形成配位化合物而影响检查的有机药物 标准管同法处理 空白 残渣加盐酸使重金属成为氯化物 于水浴上蒸干 赶除残留盐酸 炽灼温度应控制在500 600 C温度越高 重金属损失越多含钠或氟有机物 安乃近 诺氟沙星 炽灼时会腐蚀瓷坩埚 改用铂或石英坩埚 第二法炽灼破坏后硫代乙酰胺法 马弗炉 第三法硫化钠法 适用于溶于碱性水溶液而难溶于稀酸或在稀酸中即生成沉淀的药物 原理 在碱性条件下 以硫化钠为显色剂 生成PbS方法 取供试品适量 NaOH H2O 溶解 Na2S试液 与一定量标准铅液同法处理后的颜色比较注意 硫化钠试液对玻璃有腐蚀 久置产生絮状物 应临用新配 砷盐检查法 古蔡氏法 二乙基二硫代氨基甲酸银法 Ag DDC 古蔡氏法装置 Ag DDC法装置 砷盐检查法 古蔡氏法 原理 金属锌与酸作用产生新生态的氢 与药物中砷反应 生成砷化氢气体 遇溴化汞试纸产生黄色至棕色的砷斑 AsO33 3Zn 9H AsH3 3Zn2 3H2OAsH3 2HgBr2 试纸 砷斑砷斑 As HgBr 3 黄色 AsH HgBr 2 棕色 As2Hg3 棕黑色 KI SnCl2的作用 还原五价砷醋酸铅棉花作用 吸收产生的硫化氢气体 二乙基二硫代氨基甲酸银法 Ag DDC法 AsH3 6Ag DDC 3吡啶 As DDC 3 6Ag 胶态 3吡啶 HDDC 干燥失重检查法 干燥失重 是指药物在规定的条件下经干燥后所减失的重量 主要指水分 也包括其他挥发性杂质 1 常压干燥法常压恒温干燥法常压室温干燥法2 减压干燥法减压恒温干燥法减压室温干燥法 干燥失重检查法 鼓风烘箱 减压烘箱 扁形称量瓶 减压玻璃干燥器 一 常压恒温干燥法 本法适用于受热易分解或挥发性的药物 将样品置干燥器内干燥至恒重 恒重 连续两次干燥或炽灼后重量差异在0 3mg以下 干燥至恒重的各次称重应在继续干燥1h后进行 干燥温度一般为105 含结晶水的不易除去水 可升高温度 如硫酸奎尼丁120 平铺厚度 不得过5mm 疏松物不得过10mm 药物含有大量的水 熔点又低 105 熔化 应该先在低温下干燥 除去大部分水后再于规定温度干燥至恒重 如硫代硫酸钠48 二 常压室温干燥法 本法适用于受热易分解或挥发性的药物 将样品置干燥器内干燥至恒重 常用的干燥剂为硅胶 硫酸 五氧化二磷 三 减压恒温干燥法 本法适用于熔点低或对热不稳定但能耐受一定温度及水分难以赶除的药物 减压条件下 可降低干燥温度和缩短干燥时间 常用干燥剂有 五氧化二磷五氧化二磷吸水效力强 但P2O5吸水后产生H3PO4 若样品对酸不稳定 可能会受影响 四 减压室温干燥法 本法适用于熔点低或不能加热的药物 常用干燥剂有 硅胶 硫酸 无水氯化钙 五氧化二磷等 其中五氧化二磷吸水效力最强 但P2O5吸水后产生H3PO4 若样品对酸不稳定 可能会受影响 炽灼残渣检查 定义 系指有机药物经炭化或挥发性无机药物加热分解后 高温炽灼所产生的非挥发性无机杂质的硫酸盐 方法 供试品置恒重的坩埚中 缓缓炽灼至炭化 放冷后加硫酸湿润 低温加热至硫酸蒸气除尽后 于高温 700 800 炽灼至完全灰化 放冷 称重 再炽灼至恒重限量一般控制在0 1 0 2