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铁代谢临床应用 1 概述铁是人体必需的微量元素 铁是人体合成血红蛋白的原料 也是肌红蛋白 细胞呼吸酶 如细胞色素酶 过氧化物酶和过氧化氢酶 的组成成分 是人体正常生理活动不可缺少的物质 铁缺乏可以导致缺铁性贫血 缺铁吞咽困难综合征等疾病游离铁有毒害作用 铁过多促发产生大量自由基 造成机体损伤造成遗传性血色素沉着症 神经退行性疾病 如阿尔茨海默病 帕金森氏病 等 2 目录 铁代谢的检测指标骨髓可染铁血清铁总铁结合力不饱和铁结合力转铁蛋白饱和度铁蛋白转铁蛋白可溶性转铁蛋白受体 目录 铁代谢分布来源吸收转运利用贮存排泄调节 3 1铁的分布 很广 几乎所有的组织都有铁 健康成人体内含铁总量为3 4 5克 功能铁 67 2 3 铁存在于血红蛋白中 15 肌红蛋白 其他如转铁蛋白3 4mg 酶贮备铁 男1000mg 女300 400mg 以铁蛋白和含铁血黄素形式存在于肝脾 骨髓组织中的单核 巨噬细胞系统 4 正常人体内铁的分布 5 铁的分布与功能 distributionandfunction 铁分布 血红蛋白 储存铁 肌红蛋白及含铁酶 转铁蛋白 6 2铁的来源 1 内源性 RBC衰老破坏后分解出的铁几乎全部被利用 约21mg d 占主导2 外源性 每天普通饮食中所含铁量约10 15mg 约5 10 被吸收 每天吸收铁量约为1 2mg 7 食物中的高铁 Fe3 亚铁 Fe2 十二指肠细胞色素b 即十二指肠刷状缘的正铁还原酶 贮存 与去铁蛋白结合成铁蛋白 组织利用 由转铁蛋白转运 高铁 Fe3 铁吸收的主要部位在十二指肠隐窝细胞和肠上皮细胞 均对hepcidin信号敏感 胃酸 十二指肠肠细胞膜上的DMT1 二价金属离子转运蛋白1 十二指肠肠细胞内铜蓝蛋白 Cp 氧化 3正常铁吸收 8 铁的吸收影响因素 1与食物种类有关 肉类食物中铁的吸收率约20 高于植物中的铁2 10 动物食品中的血红素可被肠粘膜直接吸收后 经血红素分离酶将铁释放出来植物中非血红素铁以三价铁形式存在 在胃蛋白酶和HCL变成二价铁吸收 食物首推黑木耳 海带和猪肝 其次是肉类 豆类等 乳类 瓜果含铁量较低 每100克黑木耳里含铁98毫克 比动物性食品中含铁量最高的猪肝高出约5倍 比绿叶蔬菜 蔬菜食品 中含铁量最高的菠菜高出30倍 9 思考 用铁的炊具烹调食物可使食物中的铁含量大大增加吗 强化铁酱油 2胃肠道 胃酸利于铁游离 3药物 维生素C 乳酸等利于铁吸收 氧化剂碳酸盐磷酸盐等则相反 咖啡 茶减少铁的吸收75 鞣酸铁复合物 牛奶中的磷 钙易与其他物质反应 产生不易溶化的含铁化合物 反而不利于人体吸收 因此 喝牛奶后2小时再吃补铁食物比较适宜 4体内铁储量 Hepcidin铁调素 10 Hepcidin在铁稳态中起重要作用 膜铁转运蛋白1 ferroportin1 FPN1 是重要的跨膜铁输出分子 主要分布于十二指肠和单核巨噬系统的细胞膜上 参与机体的肠铁吸收和巨噬细胞对铁的再循环等过程 铁调素Hepcidin是一个富含半胱氨酸的抗菌多肽 是调节机体铁代谢平衡的激素 机体通过肝脏分泌的铁调素对铁转运相关蛋白的表达进行调控 从而实现机体自身的铁稳态 最新研究显示 铁调素的靶分子可能是膜铁转运蛋白1它通过直接的作用引起膜铁转运蛋白1的内化 internalization 降解 从而调节其在细胞膜上的表达量 进而控制肠铁吸收和巨噬细胞对铁的释放过程 以维持机体的铁稳态 损伤 感染和炎症刺激可强烈引起hepcidin表达增加 11 4铁的转运 转铁蛋白 transferrin Trf 是体内铁的转运载体 血浆中转铁蛋白仅有约1 3与铁结合 这部分铁称为血浆铁或血清铁 血浆中能与铁结合的转铁蛋白称为总铁结合力TIBC 正常男性为2490 3870ug L 女性为2040 4290ug L 未被结合的转铁蛋白称为未饱和铁结合力 未饱和铁结合力 总铁结合力 血浆铁血浆铁转铁蛋白饱和度 100 33 35 总铁结合力 12 5铁的利用 Fe3 与转铁蛋白Trf结合 再与幼红细胞表面的转铁蛋白受体TfR结合后 通过胞饮作用使Fe3 入细胞内 再还原成Fe2 与原卟啉结合 转铁蛋白Fe2 血红素合成酶Fe3 原卟啉血色素血红蛋白Trf在PH 7时与Fe3 结合 Fe3 在PH 5时还原成Fe2 与Trf分离 Fe2 在线粒体内与原卟啉和珠蛋白合成HB 13 6铁的贮存贮存部位 铁主要贮存在肝 脾和骨髓中 贮存形式 主要为铁蛋白和含铁血黄素 1 铁蛋白其形状近似球形 包括两部分 一是不含铁的蛋白质外壳 称去铁蛋白 另一个为中心腔 含铁多少不一 核心最多可容纳约4500个铁原子 具有很大贮铁能力 14 2 含铁血黄素是铁蛋白脱去部分蛋白质外壳的聚合体 是铁蛋白变性的产物 也是贮存铁的一种形式 但比铁蛋白中的铁难以动员和利用 含铁血黄素存在于巨噬细胞等多种细胞中 由于其在幼红细胞外 所以称为细胞外铁 幼红细胞中存在的细颗粒铁蛋白聚合体 称为细胞内铁 这种幼红细胞称为铁粒幼细胞 15 在铁代谢平衡的情况下 贮存铁很少动用 当机体缺铁时 首先是贮存铁被消耗 可通过转铁蛋白的运输而动用 并由此可足够合成全身1 3的血红蛋白 当贮存铁耗尽后再继续缺铁时才会出现贫血 16 17 7铁的排泄 主要由通过肠粘膜脱落细胞随粪便排出正常成年男性排铁量 0 5 1 0mg d 正常成年女性排铁量 1 0 1 5mg d 月经期40 80ml血 失铁20 40mg 18 19 二 铁代谢的检测指标 一 骨髓可染铁骨髓小粒可染铁是指细胞外铁 以含铁血黄素形式存在 骨髓涂片用普鲁士蓝染色后可见蓝色小珠粒和块状物 是检查骨髓中贮存铁最有效和简便的方法 其结果可反映全身贮存铁的情况 是诊断缺铁的重要指标之一 20 骨髓内有可染铁存在 可排除缺铁性贫血 骨髓涂片经铁染色后 亦可见部分中 晚幼红细胞胞质内有蓝色铁小粒 即铁粒幼细胞 缺铁时 含铁血黄素消失 铁粒幼细胞显著减少或消失 通过观察该细胞的数量及铁粒的分布染色情况 可反映机体对铁的贮存和利用 21 22 环形铁粒幼红细胞是指幼红细胞胞质内蓝色在6颗以上 围绕核周二分之一以上者 1 缺铁性贫血时 骨髓细胞外铁明显减低 甚至消失 铁粒幼细胞的百分率减低 经有效铁剂治疗后 细胞外铁增多 因此铁染色可作为诊断缺铁性贫血及指导铁剂治疗的重要方法 2 铁粒幼细胞贫血时 出现较多环铁粒幼细胞 铁粒幼细胞也增多 其所含铁颗粒的数目也较多 颗粒也粗大 有时还可见铁粒红细胞 因此本染色可作为诊断铁粒幼细胞性贫血的重要方法 23 二 血清铁血清铁 serumiron SI 是指血浆中与转铁蛋白结合的铁 是测定机体铁含量的一种方法 每天血清铁的波动范围很大 其浓度不能作为衡量铁贮存量的准确指标 缺铁性贫血 月经期 妊娠 肿瘤 慢性炎症时血清铁常降低 铁利用障碍 血色病 铁粒幼细胞性贫血 再生障碍性贫血 铅中毒 释放增多 溶血性贫血 巨幼细胞性贫血 肝损害 铁蛋白吸收增加 白血病 反复输血 摄入增多 铁剂过量 时常升高 24 三 总铁结合力总铁结合力 totalironbindingcapacityTIBC 是指血清中转铁蛋白全部与铁结合后铁的总量 可反映血浆转铁蛋白的水平 总铁结合力一血清铁 未饱和铁结合力总铁结合力增高 Tf合成增加 缺铁性贫血 红细胞增多症 Tf释放增加 急性肝炎 亚急性肝坏死等 降低见于先天性转铁蛋白缺乏症 Tf合成减少 肝硬化 慢性损坏 Tf丢失 肾病综合征 Tf继发减少 慢性炎症 恶性肿瘤 血色病 再生障碍性贫血等 25 转铁蛋白饱和度 transferrinsaturation TS 是血清铁占总铁结合力的比值 它比血清铁和总铁结合力能更敏感地反映机体缺铁 转铁蛋白饱和度增高 铁利用障碍和铁负荷过重 转铁蛋白饱和度减少 缺铁性贫血及慢性炎症 综合分析血清铁 总铁结合力及转铁蛋白饱和度三项参数 对鉴别缺铁性贫血 继发性贫血和其他增生性贫血具有重要价值 26 转铁蛋白TRF 又叫运铁蛋白 transferrin Trf siderophilin 负责运载由消化管吸收的铁和由红细胞降解释放的铁 以TRF Fe3 的复合物形式进入骨髓中 供HB的生成 Trf是肝细胞和单核 巨噬细胞合成的 1球蛋白 半寿期为7 10天 TRF可逆地结合多种离子 包括铁 铜 锌 钴等 每一分子TRF可结合两个Fe3 是急性反应相蛋白 27 血浆中TRF的浓度受铁供应的调节 在缺铁状态时 血浆TRF浓度上升 由于其合成增加 经铁有效治疗后恢复到正常水平 血浆中TRF水平可用于贫血的诊断和对治疗的监测 妊娠及口服避孕药或雌激素注射可使血浆TRF升高 如果贫血是由于红细胞对铁的利用障碍 如再生障碍性贫血 铁粒幼 则血浆中TRF正常或低下 但铁的饱和度增高 在铁负荷过量时 TRF水平正常 但饱和度可超过50 甚至达90 70 可诊断血色病 28 TRF在急性时相反应中往往降低 因此在炎症 恶性病变时常随着白蛋白 前白蛋白同时下降 在慢性肝疾病及营养不良时亦下降 因此可以作为营养状态 肝脏合成功能的一项指标 正常成人参考值为2200 4000mg L 新生儿为1300 2750mg L 临床评价时常同时测定血清铁含量及TRF的铁结合容量 TIBC 并可计算出的TRF铁饱和度 TRF亦可通过测定而间接计算估得 其计算方程式如下 TRF mg L TIBC g L 0 70 29 总铁结合力是指血清 浆 中转铁蛋白全部与铁结合后铁的总量 实际反映的也是转铁蛋白的水平 使用亚铁嗪比色法测定总铁结合力的参考范围是通过对正常人群的调查所得 而用免疫比浊法测定转铁蛋白尚在使用试剂盒内提供的参考范围 转铁蛋白和总铁结合力的测定对临床多种疾病的辅助诊断具有重要意义 血清中转铁蛋白和总铁结合力水平可用于贫血的诊断和治疗的监测 二者增高常见于缺铁性贫血和红细胞增多症 由于其合成增加 经铁有效治疗后可恢复到正常水平 妊娠时也可见到二者增高 相反 如果贫血是由于红细胞对铁的利用障碍引起 如再生障碍性贫血 铁粒幼细胞贫血 则血清中转铁蛋白和总铁结合力正常或低下 此外肾病综合征 肝硬化 恶性肿瘤 炎症等也可引起二者降低 目前测定总铁结合力的常规方法中有很多手工操作 使得其重复性及灵敏度不及转铁蛋白 若检测总铁结合力的同时检测转铁蛋白就可以增加检测和诊断的准确性 30 四 可溶性转铁蛋白受体 转铁蛋白受体 TfR 介导含铁的转铁蛋白从细胞外进入细胞内的跨膜糖蛋白 TfR存在于许多细胞的表面 但是在血红蛋白合成过程中TfR大部分存在于活性细胞上 可溶性转铁蛋白受体 sTfR 是通过细胞表面受体的蛋白水解作用衍生过来的 在血清中sTfR和不同的转铁蛋白以复合物的形式存在 血清中的sTfR大约80 来源于早期的红细胞 当红细胞生成活性增加特别是铁缺乏时会引起sTfR合成的增加 从而使血清中sTfR浓度的升高 恶性肿瘤使其过度表达 31 可溶性转铁蛋白受体测定有什么临床意义 1缺铁性贫血的诊断 缺铁性贫血和慢性疾病引起的贫血 ACD 的鉴别诊断 在铁缺乏早期就已观察到sTfR浓度的升高 sTfR是功能性铁状态的一项特异性检测指标 不受各种干扰因素的影响 例如急性或慢性炎症反应 怀孕等 在临床实践中 血清铁蛋白 sTfR和血红蛋白联合检测可准确分析病人铁缺乏的状态 这些分析物表明铁缺乏的不同阶段 2可预测促红细胞生成素治疗效果 3在健康人群中 体内高的铁贮存预示T2DM T2DM是铁过多性疾病的一种普通的并发症 例如血色素沉着症 T2DM的危险性和铁过多的量有关 高的铁贮存和低的铁贮存的人相比发生T2DM的危险性增高2 38倍 4 它作为评价儿童 运动员 孕妇以及炎症和恶性肿瘤患者的铁水平是一项非常可靠的参数 5 与急性期的反应和肝功能不相关 32 五ferritin 铁蛋白为机体内一种贮存铁的可溶组织蛋白 动植物体内广泛存在的一类贮存铁的蛋白 是去铁蛋白apoferritin和Fe3 的复合物 在哺乳类动物的肝和脾中含量最多 其外径约12 14nm 空囊腔径长约6nm 外壳 即脱铁铁蛋白 由24个亚基组成 每个亚基约含163个氨基酸残基 每个分子最多可结合4500个铁原子 分子量约为900000 结合铁的铁蛋白是 溶 于水的 血浆铁蛋白的浓度与体内储存的铁成正比 33 临床意义 1 病理性降低 缺铁性贫血 营养不良 2 病理性升高 慢性疾病引起的贫血 再生障碍性贫血 铁粒幼红细胞贫血和慢性溶血性贫血 特发性血色素沉着症 血色病 多次输血的病人 机体铁负荷过高是糖尿病发病的危险因素 3 糖尿病患者早期就出现血清铁蛋白水平升高 而机体内游离铁有氧化还原活性 与机体氧化防御体系密切相关 在糖尿病发病前 铁代谢已经破坏 导致氧化抗氧化系统的紊乱和脂质过氧化 最终导致 细胞受损而发生糖尿病 SF作为反映机体铁负荷的主要指标 可能较早预测糖尿病的发生 34 六 红细胞游离原外卟琳 FEP 血红蛋白由亚铁血红素和珠蛋白组成 原卟啉是构成亚铁血红素的主要成分 当铁缺乏或铁的利用障碍时亚铁血红素的合成受阻 使红细胞内游离的原卟啉增多 红细胞游离卟啉测定 有助于缺铁性贫血的早期诊断 铁粒幼细胞性贫血 铅中毒 亦可见增高 巨幼细胞性贫血及红白血病时红细胞游离原卟啉降低 35 铁代谢障碍性疾病 铁缺乏症 储存铁缺乏irondepletionID 缺铁性红细胞生成irondepletionerythropoiesisIDE 缺铁性贫血IDA 铁代谢异常 慢性病贫血ACD 铁粒幼细胞贫血 sideroblasticanemia SA 组织铁沉着症 36 1IDAIDA血常规表现 中度贫血 呈小细胞低色素 37 原卟啉 Fe 血红素 珠蛋白 Hb RBC分裂影响小 小细胞低色素性贫血MCVMCHMCHC 38 IDA骨髓象 幼红细胞呈 老核幼浆 现象 39 巨幼细胞性贫血 幼核老浆 巨幼贫骨髓象 红系增生明显活跃 红系胞体及胞核均增大 核染质疏松呈细网状 胞质量丰富 呈核质发育不平衡 细胞核的发育落后于胞质 40 41 IDA临床表现 1 Hb下降所引起的症状 疲乏 困倦 乏力 皮肤粘膜苍白2 含铁酶活性下降引起的症状 口角炎 舌炎 舌乳头萎缩 吞咽困难 Plummer Vinson综合征 皮肤干燥 毛发无光泽 指甲脆薄 反甲 42 IDA铁代谢 血清铁64 4 mol L转铁蛋白饱和度8mg L 43 骨髓涂片铁染色 44 IDA的诊断标准 1 小细胞低色素贫血 2 有明确的缺铁病因和临床表现3 血清铁 8 95umol L 总铁结合力 66 44umol L 4 运铁蛋白饱和度 0 15 5 骨髓铁染色显示骨髓小粒可染铁消失 铁粒幼红细胞 15 45 IDA的诊断标准 6 红细胞游离原卟啉 0 9umol L或血液锌原卟啉 0 96umol L FEP Hb 4 5ug gHb 7 血清铁蛋白 12ug L8 血清可溶性转铁蛋白受体sTfR 8mg L 9 铁剂治疗有效 符合第一条和2 9条中任何二条以上者可诊断为缺铁性贫血 46 诊断标准 血清铁蛋白 12 g L 骨髓铁染色显示骨髓小粒可染铁消失 铁粒幼细胞 15 转铁蛋白饱和度 15 FEP Hb 4 5 g gHb 血清铁等指标异常 小细胞低色素性贫血 ID IDE IDA 部分典型 47 2 铁粒幼细胞性贫血 铁粒幼细胞性贫血 sideroblasticanemia SA 是遗传或不明原因导致的红细胞铁利用障碍性贫血体内总铁量增加 可见大量铁沉积于单核 巨噬细胞和个器官实质细胞内 铁动力学显示为红细胞无效生成 呈低色素性贫血 血清铁蛋白 骨髓外铁及内铁 出现环形铁粒幼细胞 血清铁和铁饱和度 总铁结合力不低染色体核型异常 骨髓象幼红细胞畸形变化 48 RA分为遗传性和获得性两大类 后者又分为特发性和继发性 原发性已归人骨髓增生异常综合征 MDS RAS 中继发性铁粒幼细胞性贫血可由药物和毒物如异烟肼 乙醇 环丝氨酸 铅等引起亦可继发于其他疾病 如类风湿性关节炎 恶性肿瘤 红细胞生成性卟啉病 恶性贫血 慢性感染和尿毒症等 49 RA骨髓象 红细胞系明显增生 细胞可伴巨幼样改变 幼红细胞形态异常 出现双核 核固缩 胞质呈泡沫状伴空泡形成 骨髓铁染色显示细胞外铁增多 铁粒幼细胞明显增多 颗粒增多变粗 幼红细胞铁颗粒在6个以上 并且围绕核周1 2以上者 称为环形铁粒幼细胞 此种细胞常占幼红细胞的15 以上 为本病特征 50 铁幼粒细胞性贫血 环铁幼粒细胞 粗大深染的铁颗粒围绕胞核 呈环状分布 51 RA发病机制 主要是与血红素合成过程中有关酶的缺乏或活性降低有关 铁不能与原卟啉鳌合而积聚在线粒体内 贮存过量 导致红细胞内线粒体形态和功能受损 由于线粒体在幼红细胞内围绕核排列 经铁染色可形成环形铁粒幼细胞 血红素的合成瘴碍 使红细胞内血红蛋白含量减少 出现低色素性贫血 利用不良而引起贫血 52 RA铁代谢 血清铁增高 血清总铁结合力减低 转铁蛋白饱和度明显升高 血清铁蛋白增高 红细胞游离原叶琳含量增高 53 又称地中海贫血 Thalassemia 是一组遗传性溶血性贫血 其共同特点是由于珠蛋白基因的缺陷使血红蛋白中的珠蛋白肽链有一种或几种合成减少或不能合成 导致血红蛋白的组成成分改变 本组疾病的临床症状轻重不一 大多表现为慢性进行性溶血性贫血 脾肿大 黄疸血片 多量靶形红细胞珠蛋白肽链合成数量异常 HbF HbA2 血清铁蛋白 骨髓可染铁 血清铁和铁饱和度常 3 珠蛋白生成障碍性贫血 海洋性贫血 54 慢性感染 炎症 恶性肿瘤伴发的贫血肝病 肾病 内分泌疾病继发的贫血称 慢性系统疾病性贫血 或 继发性贫血 4 慢性病性贫血 anemiaofchronicdisease ACD 55 可能伴ACD的慢性疾病有 1 慢性感染 如病毒感染 包括HIV感染 细菌感染 寄生虫感染 真菌感染等 2 慢性炎症 主要有类风湿性关节炎 风湿热 系统性红斑狼疮 严重创伤 烧伤 血管炎 无菌性脓肿等 实体器官移植后的慢性排斥反应 3 肿瘤 包括实体瘤和血液系统肿瘤 4 其他 主要包括酒精性肝病 充血性心力衰竭 栓塞性静脉炎 缺血性心脏病等 56 ACD的发病机制 红细胞寿命缩短铁代谢紊乱红细胞生成素 EPO 损害骨髓对贫血失代偿 57 当炎症或感染时 巨噬细胞被激活 巨噬细胞过度摄取铁 造成血清铁低而贮存铁增加以及快速释放铁的通道被阻断 炎症时增多的L 1刺激中性粒细胞释放乳铁蛋白 乳铁蛋白较转铁蛋白容易与铁结合 特别是在pH降低时 造成血清铁浓度降低 与乳铁蛋白结合后的铁不是被转入红细胞利用 而是与肝 脾内巨噬细胞上的特殊受体结合进入巨噬细胞 造成巨噬细胞内的铁贮存增多 hepcidin可能在铁转移通路中起重要作用