影响细胞膜功能与干扰核酸代谢的药物

影响细胞膜功能与干扰核酸代谢的抗菌药物,主要内容,影响细胞膜功能的抗菌药物干扰核酸代谢的抗菌药物,第一部分：影响细胞膜功能的抗菌药物,多黏菌素类多烯类抗真菌药吡咯类抗真菌药丙稀胺类和苄胺类抗真菌药,一：多黏菌素类,多黏菌素B、多黏菌素E抗菌谱（窄谱）高度敏感：G-杆菌（铜绿假单胞菌作用明显）；不敏感：G+ 菌 G- 球菌,一：多黏菌素类,适应证 注射剂（不作为首选用药） 对其他药物均耐药的铜绿假单胞菌所致严重的感染 耐碳青霉烯类的肠杆菌科和不动杆菌属细菌等G-杆菌所致感染 局部用药：创面感染、呼吸道感染（吸入） 口服用药：清除肠道细菌、肠道感染,一：多黏菌素类,不良反应 肾毒性 精神、神经毒性 过敏反应药物-药物相互作用与肌松药、麻醉药等同用可增加神经肌肉阻滞作用。与氨基糖苷类等同用可增加肾毒性,二：多烯类抗真菌药,两性霉素B作用机制：与细胞膜上的甾醇相结合，引起细胞膜通透性改变。抗菌谱：几乎所有的真菌都具抗菌活性。（部分曲霉菌、大多皮肤癣菌耐药）药动学：口服吸收少，肾内药物浓度最高， t1/2 为24h,二：多烯类抗真菌药,两性霉素B不良反应：毒性大 肾毒性 肝毒性 血液系统毒性 低钾血症 过敏反应给药说明：应从小剂量开始使用， 易缓慢避光滴注，常规制剂每次静滴时间至少6小时。药物相互作用：与咪康唑同用，相互拮抗。与肾上腺皮质激素同用，诱发低血钾。避免与肾毒性药物同用,一：多黏菌素类,两性霉素B脂质体多分布于网状内皮组织，减少了在肾组织的分布，使相关不良反应减少。不可用生理盐水溶解，（5%葡萄糖注射液），滴速不得超过每分钟30滴。滴注浓度小于0.15mg/ml。制霉菌素 抗菌谱与两性霉素B相似，口服胃肠道不吸收，外用皮肤、粘膜不吸收，主要治疗念珠菌病。,三：吡咯类抗真菌药,吡咯类,咪唑类,三唑类,酮康唑,咪康唑,克霉唑,噻康唑,益康唑,氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑,泊沙康唑,三：吡咯类抗真菌药,共同点： 对真菌的抗菌谱广，对浅部真菌和深部真菌均有效。 抗菌机制相同，干扰真菌细胞膜麦角固醇的合成，细胞膜屏障被破坏。 很少产生耐药性 在肝脏代谢，均可不同程度的抑制人的细胞色素P450酶系统 不良反应有胃肠不适、肝功能异常。,三：吡咯类抗真菌药,不同点： 有些吡咯类全身用药毒性反应众多，临床仅局部用药。 与咪唑类比，三唑类在体内代谢较慢；对真菌细胞色素P450酶的选择性高；对人的毒性作用小；疗效较好。,三：吡咯类抗真菌药-三唑类,三：吡咯类抗真菌药-三唑类,氟康唑口服吸收完全，体内分布广泛（脑脊液中达血药浓度的60%-80%），t1/2约为25-30h，每日一次给药。对肝药酶的抑制作用小。不良反应：轻度消化道反应、头晕、头痛、肝功能异常。药物相互作用：与茶碱、他克莫司同用，使后者血药浓度升高，发生毒性反应。与华法林同用，使后者抗凝作用增强。,三：吡咯类抗真菌药-三唑类,伊曲康唑餐后立即服药，生物利用度高。尿液和脑脊液中无原型药物，不易用于尿路、中枢神经系统的感染。口服制剂与注射剂序贯使用，用于中性粒细胞缺乏怀疑真菌感染患者的经验治疗。药物相互作用：与两性霉素B呈拮抗作用。与他汀类同用，可增加肌肉、横纹肌溶解的风险。酸中和药可降低本药的吸收。,三：吡咯类抗真菌药-三唑类,伏立康唑口服生物利用度96%，可透过血药屏障，与静滴可互换。首次给予负荷剂量。不易静脉推注，建议静滴速度最快不超过每小时3mg/kg，稀释后每瓶滴注时间须1 至2 小时以上。 药学监护：空腹服用。可能会引起视觉改变，视力模糊、畏光，应避免强烈、直接的阳光照射。药物相互作用：P450同工酶诱导剂避免与之同用。,四：丙烯胺类和苄胺类,丙烯胺类：萘替芬、特比萘芬作用机制：角鲨烯环氧化酶的非竞争性抑制药，可导致角鲨烯积聚和麦角固醇的合成受阻，从而影响真菌细胞膜的结构和功能。特比萘芬：仅用于治疗大面积、严重的（体癣、股癣、足癣、头癣）和念珠菌引起的感染，根据感染部位、严重性和范围考虑口服给药的必要性。 不良反应：胃肠道症状、骨骼肌反应（关节痛，肌痛）、味觉紊乱、肝毒性等。苄胺类：布替萘芬,第二部分：干扰核酸代谢的抗菌药物,喹诺酮类磺胺类及其增效剂硝基咪唑类利福霉素类氟胞嘧啶,一：喹诺酮类,发展史第一代（19621969） 萘啶酸第二代（19691979） 吡哌酸 西诺沙星第三代（19801990） 氟喹诺酮类（诺氟沙星 氧氟沙星 左氧氟沙星 环丙沙星 司帕沙星）第四代（1997年以后）格帕沙星 克林沙星 莫西沙星 加替沙星 帕珠沙星 吉米沙星,四代喹诺酮类的比较,喹诺酮类药物,吸收：口服易吸收，生物利用度高（诺氟沙星、环丙沙星低）分布：体内分布广，大部分组织和体液的药物浓度血药浓度，脑脊液、骨组织、前列腺等的药物浓度血药浓度。血浆蛋白结合率低。 诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星进入脑脊液。 环丙沙星胆汁浓度为血药浓度的10倍以上；,喹诺酮类药物,代谢：经肝脏细胞色素P450系统氧化。排泄：大多数药物主要经肾脏排出，肾功能减退时需调整剂量。诺氟沙星、环丙沙星：肾脏和胆汁排泄；莫西沙星（肾功能损害和轻度肝功能异常无需调整剂量）：肾脏、胆汁排泄。,喹诺酮类药物,半衰期：诺氟沙星、环丙沙星 35h 左氧氟沙星、莫西沙星、司氟沙星、加替沙星、曲伐沙星 6 11h 司氟沙星 18h滴注速度：左氧氟沙星：每100ml至少60分钟；莫西沙星:0.4g大于60分钟；环丙沙星：0.2g不少于30分钟；,喹诺酮类药物,作用机制：抑制细菌DNA的回旋酶（G-）和拓扑异构酶（G+）浓度依赖性 抗菌作用取决于峰浓度，随药物浓度增加，抗菌作用增强 抗菌后效应可达2-6小时。,喹诺酮类药物,适应症：泌尿生殖系统感染：用于肠杆菌科和铜绿假单胞菌等所致的尿路感染；本类药物已不再推荐用于淋球菌感染。呼吸道感染：环丙沙星、左氧氟沙星等适用于肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、假单胞菌属等G- 杆菌所致的下呼吸道感染；左氧氟沙星、莫西沙星等可用于肺炎链球菌和A组溶血性链球菌感染，肺炎链球菌、支原体、衣原体等所致的社区获得性肺炎。,喹诺酮类药物,伤寒沙门菌感染：成人患者中可作为首选。志贺菌属、非伤寒沙门菌属、副溶血弧菌等所致成人肠道感染腹腔、胆道感染及盆腔感染：需与甲硝唑等抗厌氧菌药物合用。甲氧西林敏感葡萄球菌属感染。MRSA对本类药物耐药率高部分品种可与其他药物联合应用，作为治疗耐药结核分枝杆菌和其他分枝杆菌感染的二线用药。,喹诺酮类药物,不良反应消化道反应：多数表现为食欲减退、消化不良、恶心等，培氟沙星、环丙沙星为多见，少数患者表现为呕吐、腹泻、味觉异常，氧氟沙星可致伪膜性肠炎。神经系统反应：氟罗沙星诺氟沙星司氟沙星环丙沙星依诺沙星氧氟沙星培氟沙星左氧氟沙星,喹诺酮类药物,不良反应变态反应：光过敏反应和光毒性反应：洛美沙星氟罗沙星司氟沙星依诺沙星培氟沙星环丙沙星诺氟沙星氧氟沙星左氧氟沙星 （莫西沙星几乎无光敏反应）对心脏病患者的反应：Q-T间期延长肌肉、骨骼系统反应：肝损害：转氨酶和碱性磷酸酶升高,喹诺酮类药物,对喹诺酮类抗菌药的管理卫办医发200848号文除泌尿系统外，不得作为其他系统的外科围手术期预防用药。泌尿外科手术推荐预防药物：第二代头孢，环丙沙星。卫办医发200938号文严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。泌尿外科手术推荐预防药物：第一、二代头孢，环丙沙星。除肠道感染、社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染可经验性选用外，其它感染应参照药敏试验结果选用。,喹诺酮类药物,环丙沙星体外抗菌活性最强。与茶碱同用，使茶碱血药浓度升高。避免与含镁、铝的药物同服。左氧氟沙星对链球菌、肠球菌、厌氧菌（4倍）的抗菌活性强于环丙沙星。抗菌活性为氧氟沙星的2倍，毒副作用小，是已上市喹诺酮类最小者。第三代中安全性，有效性最优。莫西沙星G+、厌氧菌、衣原体的抗菌活性增强。肺炎链球菌的抗菌活性比环丙沙星大64倍。,喹诺酮类药物,左氧氟沙星用药监护：本药不易与含铝、镁药物及钙、铁、锌剂合用。与抗糖尿病药合用，可能引起高血糖或低血糖。本药100ml滴注时间不少于60分钟，低速过快易引起静脉刺激症状或中枢系统反应。 使用期间（包括使用后数日内）避免阳光照射。不易用于有癫痫史者。18岁以下未成年、孕妇避免使用。与茶碱类药物合用时，致使茶碱血药浓度增高。为防止结晶尿，应大量饮水。,二：磺胺类及其增效剂,分类：口服易吸收 用于全身感染： 短效类 磺胺异噁唑、磺胺二甲嘧啶 中效类 磺胺嘧啶（流脑首选）、磺胺甲噁唑 长效类 磺胺多辛 口服不易吸收 用于肠道感染：柳氮磺吡啶 局部应用：磺胺嘧啶银、磺胺米隆、磺胺醋酰钠,二：磺胺类及其增效剂,作用机制：竞争二氢蝶酸合酶，阻止细菌二氢叶酸合成分布：不能进入细胞内液， 可通过血脑屏障 抗菌作用：广谱，对 G+ 、G- 抗菌作用，耐药情况普遍。（立克次体，刺激生长）,二：磺胺类及其增效剂,不良反应：过敏反应多见，可表现为光敏反应、药物热等； 可致粒细胞减少、血小板减少、再障； 可致肝肾损害；需检测肝、肾功能。可引起脑性核黄疸（新生儿、2月龄以下婴儿）， 用药期间应多饮水，防结晶尿的发生，必要时可服碱化尿液的药物。,二：磺胺类及其增效剂,甲氧苄啶作用机制：二氢叶酸还原酶抑制剂 复方新诺明=磺胺甲噁唑+甲氧苄啶 增强抗菌作用 增大抗菌谱 延缓耐药性,三：硝基咪唑类,发展：第一代 甲硝唑、 第二代 替硝唑、 第三代 奥硝唑、 第四代 塞克硝唑抗菌谱： 拟杆菌属、梭杆菌属、普雷沃菌属、梭菌属等厌氧菌，对滴虫、阿米巴和蓝氏贾第鞭毛虫等原虫。作用机制：抑制DNA的合成不良反应：胃肠道反应，中枢神经系统反应，粒细胞减少等,三：硝基咪唑类,甲硝唑口服吸收良好，生物利用度达90-100%，分布广，能透过血脑屏障，胆汁浓度与血药浓度相仿，排泄：肾脏、胆汁、皮肤本药可引起体内乙醛积蓄，出现双硫仑样反应。本药代谢产物可使尿液呈红色，应与血尿相鉴别。,四：利福霉素类,利福平、利福霉素SV、利福喷汀、利福布汀。药动学：分布广，蛋白结合率高，主要经胆和肠道排泄。机制：抑制细菌RNA合成。抗菌谱：分枝杆菌属、