人工肝支持系统ALSS

,人工肝支持系统（ALSS)Artificial liver support system,山东省千佛山医院杨宏丽,肝衰竭的定义,肝衰竭是由多种因素引起肝细胞严重损害，导致其合成、解毒和生物转化等功能发生严重障碍，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病和腹水等为主要表现的一种临床综合征。,中华医学会感染病分会、肝病分会肝功能衰竭与人工肝学组. 肝功能衰竭诊疗指南. 中华传染病杂志.2006，24：422,我国肝衰竭诊疗指南指出：,肝衰竭的分类,中华医学会感染病分会、肝病分会肝功能衰竭与人工肝学组. 肝功能衰竭诊疗指南. 中华传染病杂志.2006，24：422,肝衰竭的病因,肝衰竭毒素,肝衰竭时体内蓄积毒素主要有两类致肝昏迷和脑水肿物质：如胆红素、胆汁酸氨、酚、硫醇、芳香族氨基酸、短链脂肪酸、 氨基丁酸、具有神经毒中分子等引起全身系统性损害的毒性物质：如内毒 素、细胞因子（TNF、IL）、自由基等,二次打击学说,病毒、药物、酒精、免疫等,肝细胞变性、坏死,肝细胞进一步坏死，并呈瀑布效应,各种毒性物质聚集或进入肝脏,各种因素引起细胞炎症、坏死，胞内物质暴露于免疫因子；免疫反应异常：抗原抗体复合物机体超敏反应，导致肝细胞大片坏死；,初次损伤,肝内物质作为抗原激活机体免疫反应；枯否氏细胞解毒功能低下，不能有效清除来自肠道的内毒素，肠源性内毒素血症引起细胞大片坏死；肝脏解毒能力下降，胆红素胆汁酸等造成肝细胞凋亡；,二次损伤,内毒素(LPS)诱导的促炎介质的级联反应(Cascade),内毒素作用于巨噬细胞释放TNF, TNF 诱导巨噬细胞释放IL-1, 后者又作用于巨噬细胞及血管内皮细胞释放 IL-6 和 IL-8, 促炎介质少时只产生局部作用,量大时足以产生败血症休克,内科治疗,病因治疗：去除原因、抗病毒控制炎症发展修复肝细胞膜改善肝细胞代谢促进肝细胞再生防治并发症支持治疗,见效缓慢、作用有限；无法有效调节水、酸碱电解质平衡；重要脏器的替代和维持作用不足，不能在短时间内解决肝细胞功能代偿问题；因而病死率极高，其救治是临床上亟待解决的问题。,内科治疗不足,人工肝支持系统（ALSS),又称体外肝脏支持装置，ELAD（Extracorporeal liver assist device）：借助体外机械、化学或生物性装置，暂时部分替代肝脏功能，协助治疗肝脏功能不全或相关疾病的方法,近代人工肝分型,1994, Uchino,非生物型人工肝,血液透析 (hemodialysis)血液滤过 (hemofiltration)血液灌流 (hemoperfusion)血浆置换 (plasma exchange),102 103 104 105 106,血 液 滤 过,血 液 灌 流,血 浆 分 离,血 液 透 析,清 除 方 法,血液净化清除物质分子量范围,膜孔径0.040.05 , MW1 500D,膜孔径0.10 , MW5 000D,膜孔径0.2006.0 , MW3 000 000D,血液透析hemodialysis,Blood,Dialysate,Diffusion,SMW-S,MMW-S,PB-S,溶质依浓度梯度通过半透膜向透析液弥散,小分子物质氨 (NH3)-氨基丁酸 (GABA)鱆胺 (Octopamine),HD 的管路连接,动脉血路,静脉血路,透析液,超滤废液,早期血液透析,50年代, “氨中毒”占主导地位NH3 是可透析的小分子物质58 年, Kiley HD 治疗肝昏迷血氨降低, 意识恢复最终存活率不优于传统疗法 74 年结论HD 去除血氨并不影响肝昏迷的病程HD 不能治疗肝衰竭,HD 治疗的缺陷,清除毒素效力有限不良反应低血压消化道出血失衡综合征 - 渗透性脑水肿超滤 - 再充盈失衡现不作为一种人工肝模式单独使用,血液滤过hemofiltration,中分子物质诱发肝昏迷 MMS芳香族氨基酸其他相关化合物,溶质依流体静压经膜对流被清除,血液灌流 hemoperfusion, HP,活性炭吸附中性树脂吸附离子树脂吸附,Bloodor Plasma,SMW-S,MMW-S,PB-S,Y,Sorbent,活性炭灌流,活性炭无条件吸附中分子物质吸附神经毒素 - 肝性脑病,早期血液灌流,早期应用 HP 治疗肝衰竭受到限制严重血液学反应炭粒脱落造成肺栓塞72 年, 华裔学者 TMS Chang包膜活性炭灌流成功治疗肝昏迷去除分子量 5 000 Dalton 物质去除蛋白结合物质,我国血液灌流情况,80 年代初曾开展疗效不确切不良反应多95 年, 浙医大一医院李兰娟教授血液灌流+血液透析/血液滤过3 例重症肝炎 1 例存活,活性炭血液灌流的缺陷,生物相容性差激活胺类血管活性物质血小板吸附破坏白细胞计数下降不良反应低血压出血, 凝血, 溶血发热, 继发感染,Bloodor Plasma,SMW-S,MMW-S,PB-S,Sorbent,离子树脂灌流,离子树脂具有特异性吸附作用吸附胆红素 - 高胆红素血症,血液灌流的缺陷,吸附性能双向减弱血细胞成份/毒素成分炭粒脱落造成肺栓塞生物相容性差, 不良反应多血小板吸附破坏, 出血倾向白细胞计数下降,灌流技术的改进-血浆灌流,血浆分离后避免血细胞成分与吸附剂接触 活性炭/中性树脂吸附血浆置换后肝性脑病仍持续药物中毒性肝炎祛除炎症反应病因物质离子交换树脂吸附高胆红素血症,PP 的管路连接,动脉血路,静脉血路,超滤分离血浆,灌流吸附后血浆,DPMAS治疗示意图,双重血浆分子吸附系统(DPMAS)Double plasma molecule absorb system,DPMAS治疗模式,DPMAS耗材,DPMAS治疗模式,红细胞白细胞血小板,电解质激素, 糖蛋白质,血浆区,血细胞,置换液,废弃液,血浆置换plasma exchange,含毒素血浆分离出弃掉, 补充正常血浆,Blood,Plasma,Convection,SMW-S,MMW-S,PB-S,血浆置换plasma exchange,大分子物质蛋白结合毒素脂溶性分布容积小水溶性物质清除率低分布容积广,根据对流原理滤出血细胞以外血浆区物质,PE 的管路连接,动脉血路,静脉血路,新鲜冰冻血浆,超滤分离出血浆,血浆置换的缺陷,经血传播疾病风险血浆过敏反应, 过敏性休克低血钙, 代谢性碱中毒血浆来源困难/损失大量有用物质蛋白质凝血因子促肝细胞生长因子, 调理素,现代人工肝的基本要求,全面清除肝衰竭蓄积的毒素蛋白结合毒素水溶性毒素, 防治脑水肿和肾衰清除肝损伤/MODS的共同体液介质内毒素, 细胞因子, 炎症介质纠正血流动力学紊乱 清除NO 等血管活性物质维持血管充盈压, 血浆渗透压稳定,分子吸附再循环系统(MARS) Molecular Adsorbent Recirculating System,专门为治疗肝衰竭设计的新型人工肝系统,细胞内外白蛋白结合物质的转运,超薄聚砜膜,50 000 Dalton,蛋白结合毒素的跨膜置换,水溶性毒素,非水溶性毒素,(游离),(蛋白结合),人体组织,弥散,毒素清除,滤过(非选择性),血浆置换(非选择性),透析,白蛋白透析,管理水溶性物质,管理蛋白结合类物质,MARS 治疗,配体结合位点依赖分布,活性炭与负离子树脂吸附,治疗开始,治疗6 h,病例介绍,患者初，女，42岁，因直肠癌术后、胃恶性淋巴瘤术后2月余入于2005年10月11日入住肿瘤科，行CF+FUDR+OXA方案化疗1周期。 既往：10年前，因产后输血致乙肝、丙肝。 住院过程中逐渐出现全身黄染、乏力、纳差、嗜睡，于2005年11月4日5pm由肿瘤科转入我科。,病例介绍,转入时查体：神志模糊，精神萎靡，反应迟钝，全身皮肤粘膜重度黄染，未见出血点，扑翼样震颤阳性，巩膜明显黄染。腹部平坦，腹部正中可见一长约25cm手术疤痕，下腹部可见一长约10cm手术疤痕，全腹压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，肝浊音界位于右锁骨中线第五肋间。移动性浊音阳性。肠鸣音3-4次/分。双下肢无水肿。,病例介绍,诊断为：1.重症肝炎（慢肝急变，乙肝+丙肝+药物） 肝性脑病（期） 自发性细菌性腹膜炎2.直肠腺癌（中度分化）术后3.胃窦非霍奇金淋巴瘤（B细胞性）。,病例介绍,患者转入我科后当日患者即陷入深昏迷，“HE四期”，先后给予MARS人工肝治疗六次，血浆置换及持续床边血液滤过九次，并给予积极保肝、退黄及促进肝细胞再生、抗感染等治疗，期间曾发生霉菌感染、呼碱等，患者昏迷（三期-四期）十一天后逐渐清醒，病情逐渐好转，住院60天好转出院。半年后，重执教鞭至今！,病例介绍,发热、黄疸、肝功异常一例,现病史,青年女性，妊娠28周，因“间断发热伴尿黄1月，加重伴皮肤巩膜黄染10天”入院。1月前无明显诱因出现发热，最高体温38，伴咳嗽，咳白色泡沫痰，尿黄，给予阿奇霉素静滴共6天，体温、咳嗽等较前好转。2周后再次出现发热，咳嗽、咳痰同前，给予“青霉素、清开灵”治疗7天，静滴阿奇霉素2天后出现纳差、尿黄，伴皮肤巩膜黄染。既往体健，否认肝炎病史，无饮酒史。,入院前化验（肝功）,入院前化验（血常规）,入院前检查,5月14日腹部+胸腔B超：1.轻度脂肪肝；2.胆囊炎 性改变；3.脾大；4.腹腔、双侧胸腔及心包腔 内未见明显积液。5月14日骨髓穿刺：1.急性红系造血功能停滞；2. 血小板减少症。5月14日网织红细胞0.08%，网织红细胞计数 2.5109/L。乙肝五项、甲肝、戊肝、丙肝均阴性。,入院查体,T 39.8, P 128/min, R: 30/min, BP 121/69mmHg发育正常,营养中等,神志清楚，精神可，扑翼样震颤阴性。全身皮肤重度黄染，脐下可见片状瘀斑，无出血点。全身浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音粗糙，未闻及干、湿性啰音。心率128次/分，节律规整，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。,入院查体,腹部膨隆，腹韧，腹部无压痛，无反跳痛。肝肋下2cm可触及，质韧，无触痛，脾肋下未触及，Murphys征阴性，肝、肾区无叩痛；宫底脐上2cm，肠鸣音正常，5次/分。移动性浊音阴性。双下肢轻度压陷性水肿。,白细胞计数 7.65109/L，中性粒细胞% 0.711 ，红细胞计数 2.831012/L，血红蛋白 69.0 g/L，血小板计数 37109/L。谷丙转氨酶 385.9 U/L，谷草转氨酶 478.0 U/L，总胆红素 414.6 umol/L，直接胆红素 352.1 umol/L，白蛋白 27.9 g/L，球蛋白 10.2 g/L；尿素 2.9 mmol/L，肌酐 40.2 umol/L；甘油三酯 2.94 mmol/L，总胆固醇 4.01 mmol/L。PT12.9 s，APTT38.90 s,化验检查,Imaging examinations,Imaging examinations,Imaging examinations,给予保肝、降酶、退黄、消炎治疗。产科、血液科、麻醉科、小儿科多学科会诊，于当天22:48助娩出一新生儿，新生儿体重1100g。(28+5周妊娠)第二天脱呼吸机，谷丙转氨酶 245.8 U/L，谷草转氨酶 276.3 U/L，总胆红素 513.7 umol/L，直接胆红素 325.4 umol/L，间接胆红素 188.3 umol/L，总蛋白 40.8 g/L，白蛋白 29.2 g/L。,Treatments,血细胞分析:白细胞计数 9.16109/L，中性粒细胞% 0.780 ，红细胞计数 2.531012/L，血红蛋白 76.0 g/L，血小板计数 43109/L;网织红细胞百分率 0.0015 ，网织红细胞绝对计数 0.0041012/L，未成熟RC% 0.00 %。尿常规：尿蛋白 +1 ，尿胆原 +1 ，尿胆红素 +4 ，尿潜血 +3 ，红细胞 39 /ulPT15.4 s，PTA53.40 %，APTT 46.30 s.血浆D-二聚体测定 6.66 mg/L。,术后第二天化验,1.亚急性肝衰竭 2.发热原因待查 肺部感染？ 内毒素血症？ 3.急性再生障碍性贫血观察 4.低钾血症 5.脾大 6.心律失常 完全性右束支传导阻滞,诊断,急性病毒性肝炎,多次化验乙肝、甲肝、戊肝、丙肝抗体均阴性； 多次血培养阴性，EB病毒DNA、CMV病毒DNA阴性；肥大-外斐氏反应阴性；,妊娠期肝内胆汁淤积症（ ICP ）,妊娠中晚期特有的并发症，主要发生在妊娠晚期，少数发生在妊娠中期，诊断标准：妊娠中晚期出现皮肤瘙痒；血清胆汁酸11 mmol /L； 肝功或有轻中度异常； 部分出现轻中度黄疸； 胆红素水平或有轻中度升高。,HELLP综合征,以溶血、肝酶升高和血小板减少为特点，多发于产前，其发生机制可能为胎盘源性、自身免疫、凝血因子的基因突变及脂肪酸的氧化代谢缺陷等，主要表现为血管内溶血、肝酶升高及血小板减少；该患者网织红细胞不高，以直接胆红素升高为主。,溶血性黄疸,主要是红细胞本身存在内在缺陷，导致大量破坏，使血浆间接胆红素升高，超过肝脏代谢能力，产生黄疸，诊断的依据有粪胆元、及尿胆元增加，血清胆红素呈间接反应，血中网织红细胞增多，骨髓增生旺盛，血清铁含量增加等。,妊娠期急性脂肪肝（AFLP),起病急，多发于妊娠28-40周，可能与妊娠引起激素变化，使脂肪酸代谢障碍，致游离脂肪酸堆积在肝、肾等脏器而造成脏器损伤，临床表现为恶心、呕吐、乏力，