《染色体病遗传学》PPT课件.ppt

染色体畸变及染色体病 中山大学中山医学院医学遗传教研室陈争 人类染色体人类染色体畸变染色体畸变综合症 人类染色体 一 人类染色体的数目 结构和形态二 核型及分组三 染色体显带 染色体的数目 结构和形态 染色体的分子结构 人类染色体的数目 染色体的形态结构 人类染色体的数目 体细胞46条常染色体 22对 44条 性染色体 1对 2条 女 XX男 XY生殖细胞23条卵细胞 22 X 精细胞 22 X 或 22 Y 染色体组 二倍体生物的每一正常配子中的全部染色体 称为一个染色体组 染色体的分子结构 每条染色 单 体都是由一条DNA双螺旋分子长链盘绕折叠而成的DNA双螺旋链 核小体 筒状螺旋体 超螺旋体 染色单体 染色质 体 着丝粒和纺锤体微管的连接部位纺锤丝微管染色质纤丝主缢痕折叠蛋白次缢痕染色质染色单体DNA核粒DNA双螺旋蛋白质 组蛋白 DNA 1 74米细胞核 5微米 Condense7 10 Doublehelix Nucleosomes Scaffold Soleniod 6 Loopsofchromatin 40 Chromatids 5 染色体的形态结构 典型的染色体形态是指分裂中期的染色体形态根据着丝粒的位置分类近中着丝粒染色体亚中着丝粒染色体 近 端着丝粒染色体 短臂随体着丝粒长臂中央着丝粒亚中着丝粒近端着丝粒染色体染色体染色体 Chromosomecanbedistinguishedbytherelativesizesandthepositionofthecentromere Metacentric 1 3 16 19 20 Submetacentric 2 4 12 17 18 X Acrocentric 13 14 15 21 22 Y 染色体显带与识别 核型及分组染色体显带染色体区带的定位人类细胞遗传学命名的国际体制 ISCN 核型及分组 核型 Karyotype 指将一个细胞内的染色体按照一定的顺序排列起来所构成的图像 据此进行分析诊断 以确定是正常还是异常核型 称核型分析 Karyotypeanalysis 人类染色体依次编为1 22号 并分为7个组 A B C D E F和G组 人类核型分组与各组形态特征 非显带染色体模式图 染色体显带 Q带 1968Caspersson氮芥喹吖因优点 方法稳定 显带效果好缺点 荧光衰退快G带 1971Seabright用胰酶等预处理染色体 再用Giemsa染色优点 方法简单 带纹清晰 保存期长 省钱 省事 G带模式图 其它带型 R带 反G带C带 特异性染色异染色质N带 染核仁组织者区T带 染色体末端高分辨显带染色体 得到更长和带纹更丰富的染色体 称高分辨染色体最新进展 FISH 间期细胞染色体病诊断染色体涂染 染色体微细易位 FISH FISH X染色体 Y染色体 13号染色体 18号染色体 21号染色体 FISH 染色体涂染 染色体涂染 染色体区带的定位 界标 染色体上具有稳定和显著形态学特征的指标 如两臂顶端 着丝粒和某些特殊带 每一染色体以着丝粒为界标区分出短臂 p 和长臂 q 区 位于相邻两界标之间的染色体区域带 显带后 染色体所呈现的深浅或明暗相间的部分区带顺序 着丝粒 两臂末端 依次确定序号 人类细胞遗传学命名的国际体制 ISCN 命名及书写规则 染色体号 臂符号 区符号 带符号 点 亚带符号 亚亚带符号如 6q21 22 Denver体制 染色体臂区带6q216q21 26q21 22 人类染色体畸变 染色体畸变是指染色体数目的增减或结构的改变 故分为数目异常和结构畸变两类 染色体数目异常染色体结构异常 染色体数目异常 多倍体 polyploid 异倍体或非整倍体 aneuploidy 多倍体 体细胞的染色体不是由两个染色体组 而是三个 四个染色体组组成时 称多倍体 三倍体 triploid 其细胞中有三个染色体组 3n 69 是流产的重要原因之一产生原因 为双雌受精或双精子受精 三倍体 双雌受精 双雄受精 三级纺锤体 四倍体 tetraploid 含四个染色体组 4n 92 全身性更罕见 产生原因 核内复制 分裂前复制两次核内有丝分裂 因纺锤体的缺陷 细胞不能分裂所致 异倍体或非整倍体 体细胞中的染色体数不是染色体组的整倍数 而是比二倍体少或多一条或几条染色体 如亚二倍体 超二倍体 是临床上最常见的染色体异常 三体型 trisomy 某号染色体比正常增多一条 除部分三体型外 三体型多导致流产 但它是最常见的染色体数目异常类型单体型 monosomy 某号染色体比正常减少一条 常染色体单体型是致死性的 异倍体形成原因 染色体不分离 nondisjunction 指某一对同源染色体或两条染色单体在分裂的后期不能正常分开而同时进入某一子细胞 导致形成的子细胞中 一为超二倍体 另一为亚二倍体 这一过程称染色体不分离减数分裂不分离有丝分裂不分离染色体丢失 chromosomeloss 分裂后期染色单体的滞留导致染色体减少 减数分裂不分离 减数分裂包括两次分裂 两次分裂均可发生染色体不分离 但发生染色体不分离的时期不同 产生异常配子的数目不同 减数分裂I不分离 正常减数I分离 减数分裂II不分离 正常减数II分离 减数分裂不分离 有丝分裂不分离 在受精卵发育的早期的细胞分裂中 如果发生染色体不分离 将导致嵌合体 即同时存在两种或两种以上细胞系的个体 的产生 其各细胞系的类型和数目之比 取决于发生染色体不分离的时期 有丝分裂不分离与染色体丢失 染色体结构异常 染色体结构畸变的基础是染色体断裂及断裂后的重接染色体断裂的后果 原位重接修复异位重接多种染色体结构异常丢失缺失染色体型 发生在G1期 影响2条单体单体型 发生在G2期 影响其中1条单体 常见的染色体型结构异常 缺失 deletion del 环状染色体 ringchromosome r 等臂染色体 isochromosome i 倒位 inversion inv 易位 translocation t 双着丝粒染色体 dicentricchromosome dic 插入 insertion ins 重复 duplication dup 缺失 deletion 染色体部分丢失称为缺失末端缺失 染色体末端断裂后无着丝粒片段丢失中间缺失 两次断裂后的两个断裂点之间片段丢失 末端缺失 中间缺失 倒位 inversion 染色体发生两次断裂后形成三个断片 其中间断片倒转180度 然后重接臂内倒位 两次断裂发生在染色体同一臂的倒位臂间倒位 两次断裂发生在染色体不同臂的倒位 臂内倒位 臂间倒位 易位 translocation 相互易位 两条染色体发生断裂后形成的两个断片 相互交换 形成两条新的衍生染色体罗式易位 又称着丝粒融合 为相互易位的一种特殊形式 指两条近端着丝粒染色体在着丝粒处及其附近断裂后形成两条衍生染色体 相互易位 罗式易位 染色体异常携带者 携有染色体易位 倒位的个体 在没有遗传物质缺少或增加时 其表型往往正常 但他 她 们在减数分裂形成配子过程中会出现问题 产生不正常的配子 导致不孕 流产 死胎或生育染色体异常后代 染色体倒位 倒位环 倒位环 正常情况下同源染色体配对 交换和分离 倒位环 交换与分离 臂间倒位后在减数分裂时形成的倒位环 12345678910 12654378910 5445336672819107812910 臂间倒位携带者产生的配子与正常配子结合后的合子类型 配子类型合子类型1234567891012345678910正常123456789101234567891012654378910倒位携带者12654378910123456789101 2片段重复12345621123456217 8 9 10缺失123456789101 2片段缺失10987345678910109873456789107 8 9 10重复 t 6q25 7q22 的联会复合体形成 染色体易位 相互易位染色体与正常同源染色体配对图解 相互易位携带者产生的18种配子及与正常配子受精后的合子类型分离类型配子类型与正常配子受精后产生的合子类型 对角相邻1相邻23 1 ABCDADCBABCBADCDABADCBCD ABAB CDCD CBCB ADADABCBCDADCBCDADABCDADABCBADABCBCD 46 XX XY 46 XX XY 6 7 der 6 der 7 t 6 7 q25 q22 46 XX XY 7 der 7 t 6 7 q25 q22 46 XX XY 6 der 6 t 6 7 q25 q22 46 XX XY 7 der 6 t 6 7 q25 q22 46 XX XY 6 der 7 t 6 7 q25 q22 46 XX XY 6 746 XX XY 7 646 XX XY 6 7 2der 7 t 6 7 q25 q22 46 XX XY 6 7 2der 6 t 6 7 q25 q22 47 XX XY der 7 t 6 7 q25 q22 45 XX XY 6 7 der 6 t 6 7 q25 q22 47 XX XY 6 der 6 der 7 t 6 7 q25 q22 45 XX XY 747 XX XY der 6 t 6 7 q25 q22 45 XX XY 6 7 der 7 t 6 7 q25 q22 47 XX XY 7 der 6 7 t 6 7 q25 q22 45 XX XY 6 等臂染色体 isochromosome 由于着丝粒处横裂所形成的两臂在形态和遗传物质组成完全一样的染色体 等臂染色体 等臂染色体 环状染色体 ringchromosome 染色体两臂各发生一次断裂 两断点中间部分的两断端彼此连接形成的衍生染色体 环状染色体 双着丝粒染色体 dicentricchromosome 两个染色体发生断裂后 具有着丝粒的两个片段相连接所形成的染色体 双着丝粒染色体 双着丝粒染色体的分离 插入 insertion 一条染色体的某一片段插入到另一染色体中正位插入 所插入片段的区 带排列方向与原方向一致倒位插入 所插入片段的区 带排列方向与原方向相反 正位插入 重复 duplication 染色体上某一区段多出一份 易位及插入是其主要原因 染色体畸变综合症 染色体病 指由于染色体异常而引起的疾病流产中一半为染色体异常所致常染色体异常综合症性染色体异常综合症 染色体畸变综合症 常染色体异常综合症 先天愚型18三体综合症13三体综合症猫叫综合症 一般特征 多发畸形 智力和生长发育迟缓 先天愚型 DownSyndrome 发病率 1 800临床表现实验室检查遗传学再发风险 DownSyndrome trisomy21syndrome 临床表现 智力障碍特殊面容发育迟缓皮纹异常 正常掌纹 通贯掌 核型分析 三体型核型 47 XX XY 21 约占95 嵌合型核型 46 XX XY 47 XX XY 21 占1 2 易位型核型 有多种 46 XX XY D t Dq 21q 或46 XX XY G t 21q Gq 占3 4 21三体核型 易位型21三体核型 生化检查 其它 生化检查 过氧化物歧化酶 SOD 1 可增高约50 其它 X线 皮纹 B超等 发生机理 三体型 绝大多数为新发生的 95 为母亲生殖细胞减数分裂时发生不分离的结果嵌合型 是合子后有丝分裂不分离的结果易位型 Dq21q易位 55 是新发生的 45 为父母之一为罗式易位 罗式易位携带者可形成6种配子 其检出具有重要意义 易位型21三体形成机理 再发风险 三体型 与母亲生育年龄相关嵌合型 双亲之一是嵌合体者再发风险大易位型 1 2新发生 1 2是双亲之一为罗式易位 再发风险根据经验估计 与易位类型及双亲哪一方为携带者有关 母亲年龄与21三体综合症发生率的关系母亲年龄 岁 21三体发生率20 251 180025 291 150030 341 80035 391 25040 441 10045 1 50 易位型21三体综合征再发风险核型再发风险患者父亲母亲 D 21正常携带者10 l5携带者正常521 21正常携带者100携带者正常10021 22正常携带者10 l5携带者正常5易位型正常正常等于发病率 18三体综合症 出生体重低肌张力增高多发畸型特殊握拳方式智力低下 18三体核型 13三体综合症 小头畸型眼部异常多指 趾 通贯掌严重智力低下 13三体核型 猫叫综合症 5p 综合症 发育迟缓智力低下满月脸肌张力增高多发畸型 猫叫综合症核型 5del 5 11dirins 11 母亲 5del 5 11dirins 11 511 父亲 5del 5 11 患儿 表型正常 正常 部分重复患儿 511dirins 11 性染色体异常综合症 性染色体异常综合症一般特征 性腺发育不全和性征发育异常klinefelter综合症XYY综合症Turner综合症 脆性X染色体综合症 klinefelter综合症 发病率 约占男性新生儿的1 2 男性不育症的1 10临床表现核型发生机制 临床表现 男性第二性征发育差 有女性化表现身材高 四肢长睾丸小质硬 男性不育可有智力低下 精神异常等 klinefelter综合症核型 发病机制 由于亲代减数分裂时X染色体不分离的结果 60 源于母亲 1 750 1 1500男性1 30男性犯人 身材高大 180cm 1 200 190cm 1 30 200c